Iført sorte habitter og solbriller ligner brødrene Jake og Elwood Blues ikke Guds bedste børn. Men faktisk er brødrene ude i en hellig mission: at skaffe penge til det børnehjem, de er vokset op på. Til det formål går de i gang med at samle deres gamle soulband. Undervejs lægger de sig ud med både country- & western-folk og lokale nazister i en fræsende jagt, der lægger næsten det ganske Chicago i ruiner. Fuld fart på til gyngende soul-musik fra bl.a. James Brown, Ray Charles og Aretha Franklin.

Den talentfulde unge guitarist Eugene Martone er besat af at løse mysteriet bag bluesmusikken, så han opsøger den mesterlige, men kværulantiske mundharmonikaspiller Willie Brown og får ham ud af plejehjemmet. Det umage par rejser fra New York til Mississippi, mens Eugene søger efter berømmelse, og Willie forsøger at slippe ud af den pagt, han i sin tid indgik med djævelen. På vejen bliver Eugene forelsket i den sexede gadepige Frances. Filmen, som er rig på Delta Blues og inciterende rock, følger Eugene og Willie på deres spændende odysse, der fører til et dramatisk klimaks ved "The Crossroads"...

Dewey Cox er den fiktive musiklegende som satser sit liv på drømmen om sex, drugs and rock ´n roll. Han er fast besluttet på at forandre verden med sin musik, så han går i seng med 411 kvinder, gifter sig 3 gange, får 36 børn, bliver ven med både Elvis og The Beatles og en chimpanse, bliver afhængig af og dropper alle de stoffer som findes - men alligevel bliver han et nationalikon og bliver elsket af en god kvinde. Kun en hård mand kan leve hårdt.

Den guitarspillende biltyv Wesley Benfield, der blev arresteret for at have overtrådt sin prøveløsladelse, dømmes til at bo på et på-rette-vej hus midt i bibelbåndet. Ned Sears, der driver huset, er en excentrisk ildsjæl, der rekrutterer unge forbrydere baseret på deres musikalske talent. Så møder Wesley Vernon, en autistisk dygtig klaverspiller, hvis blues-sange inspirerer dem alle. Vernon er gnisten til at de danner bandet Killer Diller Blues Band.

18 år efter Brødrenes legendariske "Mission for Gud", er det lykkedes Elwood Blues at slippe ud af fængslet, hvor han opdager, at meget har ændret sig i den tid, han har været væk! Hans partner, Jake, er forsvundet, hans band er gået i opløsning, og børnehjemmet, hvor han voksede op, er blevet revet ned. Elwood indser hurtigt, at han må drage ud på en helt ny mission: at få samlet det gamle band igen denne gang med hjælp fra en bluesfyldt bartender, deltage i Queen Mousettes "Battle of the Bands" og få en forældreløs dreng ind på rette spor igen. Midt i al forvirringen er han også nødt til at overbevise politiet om, at der er magi i musikken...