Amanda, editor trailer film asal LA, dan Iris, jurnalis asal London, mencoba keluar dari masalah cinta mereka dengan saling bertukar rumah selama dua minggu saat liburan.

Kekacauan terjadi di museum sejarah alam ketika penjaga malam Larry Daley secara tidak sengaja menimbulkan kutukan kuno, membangunkan Attila the Hun, pasukan gladiator, Tyrannosaurus rex, dan barang pameran lainnya.