Henry Hill wil al van jongs af aan bij de maffia. Gangster Jimmy 'The Gent' Conway staat in hoog aanzien bij zijn misdaadcollega's. Hij neemt de jonge Henry onder zijn hoede en leert hem alle fijne kneepjes van het gangstervak.
Colin Sullivan werkt voor de grote en beruchte gangster Frank Costello en krijgt de taak te infiltreren in het politiekorps van Boston. Tegelijkertijd werkt undercover-agent Billy Costigan zich op in de wereld van Costello en probeert diens vertrouwen te winnen.
In het Las Vegas van begin jaren 70 wordt Sam Rothstein, die vanwege zijn succesvolle gokmethoden de bijnaam Ace kreeg, door zijn bazen aangesteld om het Tangiers Casino te leiden. Zijn jeugdvriend Nicky Santoro volgt niet veel later, maar anders dan Ace laat Nicky zich in met misdadige organisaties.
De rechtschapen Lorenzo probeert zijn 9-jarige zoon Calogero ver weg te houden van de misdadige maar opwindende maffiawereld, waar de beruchte Sonny een grote rol speelt. Als Calogero vervolgens getuige is van een moord en in Sonny de dader herkent, lijkt zijn lot bezegeld.
Clarence werkt in een stripboekenwinkel, en brengt het grootste deel van z'n vrije tijd door in de bioscoop waar hij kungfu-films kijkt. Op een dag ontmoet hij de prostituee Alabama, op wie hij verliefd wordt.
Charley Varrick en zijn vrienden beroven een kleine bank in een rustig dorpje. Verwachtend een klein geldbedrag aan te treffen, blijkt dat ze een enorm bedrag mee kunnen nemen. Als snel ontdekken ze dat het geld van de maffia is en dus besluiten ze om met een niet geheel waterdicht plan de maffia van zich af te schudden.
Na het verwerken van de dood van zijn broer Sergio, verheugt verpleger Mario zich op een nieuw hoofdstuk in zijn leven met de komst van zijn eerste kind. Maar wanneer kartelbaas Antonio Padin uit de gevangenis wordt ontslagen wordt Mario aangesteld om zorg voor hem te dragen. Al snel begint hij zich af te vragen of zijn zorgplicht belangrijker is dan de levens die deze man heeft vernietigd.
Jimmy 'The Saint' Tosnia is een voormalig crimineel op het rechte pad. Sindsdien runt hij in Denver een bedrijfje dat troostende laatste woorden van stervende mensen op video opneemt voor hun nabestaanden. Op een dag - net nadat dat hij de betoverend mooie Dagney ontmoette - staan er opeens twee kleerkasten voor zijn neus, die hem meenemen naar 'The Man with Plan', Jimmy's vroegere baas.
Nasser en Santino hebben een plan: een warenhuis overvallen op de nationale feestdag. Een ideale plaats, aangezien de politie op die dag andere dingen te doen heeft. Ze besluiten een bende te vormen met enkele vrienden, en gaan aan de slag. Ondertussen heeft de politie het druk met een groep gangsters die het hoofd van hun organisatie vrij proberen te krijgen.