Omnibusfilm verdeeld over zes hoofdstukken die allen verhalen over het Wilde Westen met de zingende cowboy Buster Scruggs als centrale figuur. In 'Near Algodones' komt een aspirant-bankovervaller lijnrecht tegenover een bankbediende te staan. 'Meal Ticket' volgt twee vermoeide rondreizende mannen.
Na een afwezigheid van tien jaar keert Severino terug naar zijn stam, de Manzeneros, die aan de rand van de Argentijnse Andes wonen. De reden voor zijn bezoek is om zijn jongere broer mee terug te nemen naar het noorden. In zijn geboortedorp treft Severino echter een gespannen en moeilijke situatie aan. Zijn vader Raymundo is onlangs dood aangetroffen. Hij was op het spoor van een bende witte bandieten die vee hadden gestolen van zowel Indianen als kolonisten. Achter deze criminele machinaties zit een schapenfokkerij. Dit bedrijf probeert de Indianen en kolonisten van het vruchtbare land te verdrijven, zodat ze het goedkoop kunnen kopen.
Een jonge lerares ontdekt dat de vader en jongere broer van haar verontruste leerling een dodelijk bovennatuurlijk geheim koesteren. De lerares neemt de jongen onder haar hoede en moet vechten om te overleven tegen onvoorstelbare verschrikkingen.
Zoals veel inheemse families groeide Lena Mahikan op in een cyclus van misbruik. Haar vader, een overlevende van een residentiële school, was een alcoholist totdat hij zelfmoord pleegde toen Lena 10 was. Haar moeder, slechts 14 jaar ouder dan zij, wendde zich tot de slots. Tegen de tijd dat Lena 15 was, was ze zwanger en werd ze, voordat ze beviel, door haar moeder aan de kant gezet. De cyclus gaat door en Lena kijkt nu hulpeloos toe terwijl haar eigen dochter, Peeka, uit de hand loopt en in het ziekenhuis belandt na een overdosis drugs. Als laatste poging om te overleven besluit Lena naar huis terug te keren en haar eigen moeder en een verleden onder ogen te zien waaraan ze wanhopig wil ontsnappen.
De indiaan Gabriel Jimmyboy wordt beschuldigd van moord en hij vlucht naar de ranch van Smith. Smith is een man die sympathie voelt voor de indianen en zelf werd opgevoed door de oude indiaan Antoine. Smith adviseert Jimmyboy zichzelf aan te geven en biedt aan een goed woordje voor hem te doen tijdens de rechtszaak.