Detektif New York John McClane kembali dan menendang penjahat dalam angsuran ketiga dari seri penuh aksi ini, yang mendapati dia bekerja sama dengan warga sipil Zeus Carver untuk mencegah hilangnya nyawa yang tidak bersalah. McClane mengira dia telah melihat semuanya, sampai seorang jenius bernama Simon melibatkan McClane, "mitra" barunya -- dan kota tercintanya -- dalam permainan mematikan yang menuntut konsentrasi mereka.

Pada hari-hari terakhir Perang Dunia II, Nazi mencoba menggunakan ilmu hitam untuk membantu perjuangan mereka yang sedang sekarat. Sekutu menyerbu kamp tempat upacara berlangsung, tetapi tidak sebelum itu mereka memanggil bayi iblis yang diselamatkan oleh pasukan Sekutu dan dijuluki "Hellboy". Enam puluh tahun kemudian, Hellboy melayani tujuan kebaikan alih-alih kejahatan sebagai agen di Biro Penelitian & Pertahanan Paranormal, bersama dengan Abe Sapien - seorang duyung dengan kekuatan psikis, dan Liz Sherman - seorang wanita dengan pyrokinesis, melindungi Amerika dari kekuatan gelap.

Ketika sebuah virus bocor dari sebuah fasilitas rahasia, mengubah semua peneliti yang tinggal di sana menjadi zombi yang rakus dan hewan-hewan laboratorium mereka menjadi anjing-anjing yang bermutasi dari neraka, pemerintah mengirimkan satuan tugas militer elit untuk membendung wabah tersebut.

Seorang analis komputer menjadi target setelah menemukan konspirasi dalam sebuah disket misterius, dan ia terpaksa melarikan diri demi membersihkan namanya.