Grady Tripp, professor aan een universiteit, heeft last van een "writers block". Ondertussen is hij samen met een student op zoek naar een jasje dat van Marilyn Monroe is geweest, en is een studente verliefd op hem.
In de nabije toekomst heeft Amerika de strijd tegen drugs verloren en laten geheimagenten naast hun identiteit ook hun gezicht veranderen. Fred (Keanu Reeves) is zo’n undercoveragent, die een probleem krijgt wanneer hij teveel drugs (het populaire Substance D.) gebruikt, waardoor hij schizofreen wordt. Hierdoor ontstaat Fred's alter ego Bob, een meedogenloze drugsdealer.
De vriend van Yolanda, een zangeres en drugsverslaafde, overlijdt aan een overdosis. De politie zoekt haar en zij besluit om zich te verstoppen in een nonnenklooster. Het kloosterleven bestaat echter niet alleen uit gebed en liefde tot de Heer.
Daniel is graffiti-kunstenaar in Kopenhagen en spuit allerlei liefdesverklaringen op de muren in de stad. Altijd één stapje sneller dan de wet, leidt hij een zorgeloos bestaan tot hij smoorverliefd wordt op Fran, die even roekeloos en charmant door het leven zeilt als hij. Van dan af is zijn luilekkerleventje voorbij en krijgt hij een even ontstellend als hilarisch antwoord op de vraag: spiegeltje, spiegeltje, aan de wand...
Nadat Grace haar man zelfmoord heeft gepleegd ontdekt ze dat hij voor hun mooie huis van alles had geleend. Nu moet Grace alle moeite doen om haar huis te houden, aangezien ze de leningen niet kan afbetalen. Ze kan niet gaan werken want ze heeft geen ervaring met om het even welk werk, het enige dat ze kan is tuinieren. Matthew, die zijn eigen Marihuana verplant, vraagt raad aan Grace omdat zijn planten niet groeien.
FBI-onderdirecteur Stanley Locke (Andy Garcia) heeft zijn beste agent Richard Messner en diens doorgewinterde maat Donald Carruthers (Ray Liotta) gestuurd naar de niet meer zo erg geheime onderduikplek van Buddy 'Aces' Israel in Lake Tahoe. Hun opdracht is het beschermen van deze louche goochelaar tegen maffiabaas Primo Sparazza, die achter ruim 130 moorden zou zitten. Om zijn eigen hachje te redden heeft Buddy zich bereid verklaard om tegen Sparazza te getuigen, zo luidt het verhaal. De maffia heeft één miljoen dollar op het hoofd van Buddy gezet, waar een bizarre groep huurmoordenaars op af komt.
Een Napolitaanse politie-inspecteur komt een heroïne-handel op het spoor en ontdekt een verbinding van de Marseillaanse onderwereld met de plaatselijke notabelen. Maar hij moet daarbij tevens opboksen tegen een jonge commissaris die zich strikt aan de regels wil houden.
Molly Mahoney is de manager van Mr. Magorium's Wonder Emporium, de vreemdste en meteen de grootste speelgoedhandel op aarde. Als de 243-jarige Mr. Magorium de winkel aan haar overlaat, gebeuren er vreemde dingen.
De dienstplicht wenkt voor folk-zanger Arlo Guthrie. In afwachting of hij al dan niet opgeroepen wordt wil hij nog enkele maanden naar school gaan om een "geschikte" Amerikaan te worden. Hij ziet er zijn vriend Roger terug, maar deze wordt al na enkele dagen weggestuurd. Arlo komt even later ook in botsing met de autoriteiten en hij besluit Roger op te zoeken. Deze heeft zijn intrek genomen in een oude kerk samen met Alice en Ray. Zij willen van de kerk een restaurant maken.
De extravagante agent Michael Dooley heeft hulp nodig om een drugsdealer te vinden die een poging gedaan heeft hem te vermoorden. Een vriend geeft hem de hond Jerry Lee, die getraind is om drugs te ruiken. Met zijn hulp gaat Dooley op zoek naar zijn vijand. Jerry heeft echter zo z'n eigen persoonlijkheid, en doet waar hij zin in heeft.
Amerika! Gebouwd op een betere pil. Karly Hert heeft de afgelopen tien jaar drugs verkocht. Juridisch welteverstaan. Karly is een farmaceutisch vertegenwoordiger. Ze verkoopt pillen aan artsen. Ze verdient veel geld. Ze heeft een auto van de zaak. Ze heeft een mooie vette onkostenrekening. Maar er zit een groeiende put in Karly's maag. Er klopt iets niet achter de schermen bij big pharma. Gebaseerd op het decennium van de regisseur die rechtstreeks voor de industrie werkte.
De Amerikaanse wetenschapper Carl Lehman wordt het slachtoffer van een geheim experiment in zijn bedrijf. Hij wordt vermoord en omgebouwd tot een robot met een menselijk brein. De robot wordt gestuurd door een computerprogramma, dat hem dwingt gewelddadig te reageren op elke dreiging.