高校生ケイシーとその恋人がマスクをかぶった者によって惨殺されるという事件が起こる。やがて犯人は、ケイシーのクラスメイトで、1年前に母親を殺されていたシドニーに迫る。町には外出禁止令が敷かれ、学生たちは大はしゃぎするが、そんな中を殺人鬼が徘徊。はたしてその正体は？

1891年のロンドン。若い女性が次々と誘拐され、儀式を思わせる不気味な手口で殺されてしまう。私立探偵ホームズと相棒ワトソンはスコットランド・ヤードと連携し、邪悪な黒魔術を操る犯人、ブラックウッド卿を逮捕。だがブラックウッド卿は死刑の直前、すぐに復活すると言い残す。その後ブラックウッド卿が甦ったとの報せがホームズたちに届いたのに続き、世界征服をめざすブラックウッド卿は、ある秘密組織を乗っ取っていた。

ニューヨークで深夜、トンネルの工事現場で明らかに他殺とみられる遺体が発見され、辣腕の科学捜査官リンカーン・ライムが派遣された。リンカーンは重要な証拠を採取する前に現場を荒らされたくないがために自分以外の捜査官を全て遺体発見現場から遠ざけ、一人狭いトンネルの奥に潜り込んで行った。瓦礫の下敷きになっていた遺体の顔を見ると、リンカーンは驚愕した。そこに横たわっていたのは自分の遺体で、驚愕のあまり硬直している間にトンネルの上から重い金属製のパイプが降ってきた。

全米を恐怖に陥れた「バッファロー・ビル事件」から10年……。 ボルチモアの大富豪メイスン・ヴァージャー(ゲイリー・オールドマン)は、刑務所から脱獄したハンニバル・レクター(アンソニー・ホプキンズ)の行方を追っていた。当時レクターと接触していたFBI特別捜査官クラリス・スターリング(ジュリアン・ムーア)は、リッチモンド (バージニア州)の麻薬捜査で多数の犠牲者を出したことで遺族から告訴されていた。政財界に絶大な影響力をもつメイスンは、マスコミの報道でクラリスの存在を知り、司法省のポール・クレンドラー(レイ・リオッタ)を利用し、クラリスをレクターの捜査に復帰させようと目論む。 そして、10年前にボルティモアの精神病院から脱獄したレクターは、イタリアのフィレンツェに潜伏していた。

ワシントンDCの警察で刑事をしながら犯罪心理学を研究するクロスは、ノースカロライナで姪ナオミが何者かに誘拐されたと聞き現地へ。実は同地では8人の女子大生が次々に誘拐され、そのうち3人は遺体になって見つかっていた。犠牲者3人の誘拐された順序が殺された順序と異なることから、犯人の目的が殺人ではないと主張するクロス。やがて9番目に誘拐され、犯人のアジトから脱出した外科医ケイトからクロスは手掛かりを得る。

若い女性の皮膚に異常な執着を持つ男による連続殺人事件が発生し、容疑者としてギャラリーのオーナーが浮かび上がる。経験の浅い女性刑事が捜査に加わるが...。