Familien Corleone er en stor, varmhjertet slægt af italiensk herkomst. Samtidig er familiens overhoved, Don Vito, en ledende skikkelse i mafiaen, en "gudfar", hvis magt kun begrænses af hans konkurrenter.

Den nyuddannede betjent Billy Costigan voksede op med kriminalitet. Det gør ham til den perfekte muldvarp til at infiltrere byens mafia, styret af bossen Frank Costello. Det er Billys opgave at vinde Costellos tillid og hjælpe sine foresatte med at fængsle Costello. Imens har specialdetektiv Colin Sullivan fået alles tillid. Ingen ved, at han er Costellos muldvarp i politiet. De fordækte liv, der krydser hinanden og kolliderer, er den eksplosive kerne i den meget roste The Departed.

Eks-bookmakeren Sam 'Ace' Rothstein bliver i starten af 1970'erne sendt til Las Vegas for at styre mafiakasinoet Tangiers. Korruptionen trives, Ace gør det godt, og han formår at holde en respektabel facade. Han gifter sig med luksusluderen Ginger og nyder det søde liv. Men i kulissen spøger problemerne. Ginger er stadig draget af en gammel elsker, mens Aces ven, gangsteren Nicky Santoro, sætter Vegas på den anden ende.

New York City. Sara er en deprimeret kvinde er sygeligt fokuseret på sin vægt og ser tv dagen lang. Hun får mulighed for at deltage i sit foretrukne quizshow, og begynder at tage amfetamin for at tabe sig. Inden længe eskalerer hendes forbrug ukontrollabelt. Hendes søn Harry og hans Marion og vennen Tyrone er heroinjunkier og drømmer om at lave en stor handel, så de kan blive rige og starte modeforretning. For at få lidt startkapital bliver de nød til at pantsætte Saras tv.

Den tidligere bokser Terry Malloy kunne været blevet en mester, men nu knokler han for bossen Johnny Friendly på den gangsterstyrede havnefront. Terry begynder at blive plaget af dårlig samvittighed, da han forårsager en oprørsk arbejders død. Men det kræver Edie Doyles kærlighed, den døde arbejders søster, at få Terry til at indse, hvor dybt han er faldet.

Bronx i 1960erne er et hårdt miljø at vokse op i for en ung knægt som Calogero, der ender med at blive fanget mellem to mænd. På den ene side hans far, buschaufføren Lorenzo, som ikke ejer andet end sin ære. På den anden side, mafiabossen Sonny, som ejer hele kvarteret. Efter Calogero ser Sonny skyde en anden mand, nægter han at vidne og vinder dermed Sonnys tillid. Hurtigt lokkes han ind i en verden på den forkerte side af loven. I løbet af de kommende år spreder mafiaens magt sig mere og mere i området, og Lorenzo kæmper en ulige kamp for at redde sin søn fra kriminaliteten. Men der kommer en dag, hvor Calogero må vælge mellem at fortjene respekt - som sin far – eller at tage den med magt - som Sonny!

Mød Clarence, Elvis-fan, kung-fu filmekspert og han sælger tegneserier, mød så Alabama, nybegynder i luderbranchen. De støder sammen i en regn af popcorn i biografen og der opstår umiddelbart sand kærlighed. De gifter sig med det samme, og Clarence giver Alabama en sød morgengave - han nakker hendes alfons! Og får en taske fyldt med kokain med i ved en fejltagelse... Med mafiaen i hælene flygter de i en lyserød cadillac mod Hollywood, hvor en ven af Clarence måske kan skaffe dem af med stofferne. I Hollywood havner de midt i mellem politiet, blodtørstige gangstere og gale bodyguards...

Chicago, 1930erne. Da lejemorderen Michael O’Sullivans familie bliver slået i stykker på grund af et mord, må han tage på flugt med sin overlevende søn. Han begynder snart at planlægge sin helt egen form for hævn.

Ghost Dog er en massiv, afroamerikansk mand, der arbejder som hitman for mafiaen. Ingen kender hans identitet, hvilket begrænser risikoen for begge parter. Uheldigvis bliver datteren til en af mafiabosserne vidne til et af Ghost Dog’s hits, hvorefter mafiaen ønsker at bryde samarbejdet. Permanent! Ghost Dog, der lever og arbejder efter det klassiske samurai æreskodeks, angriber - som det bedste forsvar - og til sidst er kun hans egen arbejdsgiver tilbage… Men en samurai kan ikke vende sig mod sin herre - ifølge Hagakure - samuraiernes bog.

Jimmy 'The Saint' (Andy Garcia), ex-gangster i gang med et nyt og mere ærligt liv, skylder den tidligere gangster-boss 'The Man With the Plan" (Christopher Walken) en tjeneste. Jimmy og fire ex-kumpaner har imidlertid mistet håndelaget, og hvad der ellers skulle have været en nem opgave, løber af sporet og ender i en sand katastrofe. Gruppens dage er talte, da fejltagelsen 'belønnes' med en håndfuld dødsdomme underskrevet af 'manden med planen'. Et sandt kapløb mod tiden og diverse lejemordere kan begynde.

Tommy (James Marsden fra X-men) er voksen op i Philadelphias mafia, men da han er gammel nok, vender han ryggen til familien og melder sig til hæren. Mange år senere bliver han tvunget tilbage til sit gamle kvarter, hvor situationen bare er blevet værre. Hans ikke alt for kloge bror Vincent (Brad Renfro) er nu også blevet rodet ind i mafiaen, og hans koldblodige fætter Joey (Giovanni Ribisi) er blevet en rigtig goodfella. Samtidigt ånder FBI ham ned ad nakken for at få ham til at stikke sine gamle venner.

Den iskolde lejemorder Joe kommer til Bangkok for at udføre fire jobs. Alt forløber efter planen, indtil Joe bliver forelsket i en lokal pige, og oven i købet bliver venner med en af sine håndlangere. Den slags menneskelige følelser er farlige i Joes branche.