De weduwe Sara Goldfarb krijgt te horen dat ze uitgekozen is om in een spelshow mee te doen. Aangezien ze niet meer in haar favoriete jurk past, begint ze met dieetpillen, waar ze al snel aan verslaafd raakt.
Frank Sheeran is een veteraan van de Tweede Wereldoorlog die uitgroeit tot een gerenommeerde huurmoordenaar. Hij zou volgens geruchten een rol hebben gespeeld in de verdwijning van vakbondsleider Jimmy Hoffa.
Clarence werkt in een stripboekenwinkel, en brengt het grootste deel van z'n vrije tijd door in de bioscoop waar hij kungfu-films kijkt. Op een dag ontmoet hij de prostituee Alabama, op wie hij verliefd wordt.
Michael Sullivan werkt voor misdaadbaas John Rooney. Michaels oudste zoon is benieuwd naar de werkzaamheden van zijn vader, en wanneer deze weer eens voor Rooney op pad gaat, besluit hij hem te volgen.
Op 10 december 1969 wordt Arturo verwekt in Palermo, precies op het moment dat één van de meest wrede maffiamoorden wordt gepleegd door de Cosa Nostra. Vanaf dat moment wordt Arturo's leven doorkruist door de Siciliaanse maffia, de politie en antimaffia rechters.
Tandarts Nicholas "Oz" Oseransky heeft het moeilijk om het hoofd boven water te houden en bovendien zit zijn huwelijk in het slop. Op een dag krijgt hij een nieuwe buur. Wanneer hij met de man wil gaan kennismaken, ontdekt Nicholas dat die niemand minder is dan Jimmy "The Tulip" Tudeski, een beruchte beroepsmoordenaar. Hij gaat, op aandringen van z'n vrouw, naar Chicago om een maffiabaas hierover te informeren en hiervoor hopelijk een premie op te strijken.
Nick Tortano is een gladde, ambitieuze crimineel in de straten van Boston. Na jaren gewerkt te hebben voor de Italiaanse gangsters bewijst hij zichzelf eindelijk tegenover de baas en krijgt hij waardering. Echter, eenmaal binnen, raakt Nick verwikkeld in een strijd met een maffialid en begint hij een wig te drijven tussen hem en de baas.
Na de dood van zijn oudere broer wordt Guiseppe 'de guppy' Calzone hoofd van de Calzone Mob-familie. Zijn bejaarde vader weet dat zijn zoon niet geschikt is voor deze baan, dus stuurt hij hem naar 'Mafia University'. Het hoofd van een rivaliserende maffiafamilie ziet dit als een kans om toe te slaan en de familie Calzone op de knieën te krijgen. Omringd door gevaar, dubbelgangers en pasta.