סר צ 'רלס בסקרויל מת בביצה בנסיבות מסתוריות ושמועות מסתובבות על כלב שטני באיזור. כאשר היורש האמריקאי מגיע לקחת את העניינים לידיים, ידיד המשפחה מתקשר להולמס ו-ווטסון כדי שיגיעו ללב התעלומה.
הבלש האלמותי שרלוק הולמס וד"ר ווטסון ידידו בהרפתקה סוערת שכוללת אהבה ראשונה, התמכרויות לסמים, שאלות של זהות מינית, סוכנים של הוד מלכותה, מסע לסקוטלנד וקשרי משפחה מפוקפקים. כל זאת פרי מוחו הקודח של הבמאי הגאון בילי וויילדר (שדרות סאנסט).
מה היה קורה לו הבלש האמיתי, החכם שבחכמים, לא היה הטיפוס עם הכובע המצחיק והמקטרת, אלא חברו הטוב, הרופא, ד"ר ווטסון? סרטו של תום אברהארט מנסה לענות על השאלה בעזרתם האדיבה של בן קינגסלי (גנדי, רשימת שינדלר) ומייקל קיין (אלפי, האמריקאי השקט).
סדרה של גניבות תכשיטים מתרחשת בלונדון, וזמרת יפייפיה בשם "רד" מופללת במעשה הפשע. טום וג'רי מצטרפים לשרלוק הולמס כעוזרים בחיפוש אחר רמזים, מציאת הגנב האמיתי ופענוח התיק.
כאשר גופה מתגלה בעוגת יום ההולדת של שרלוק הולמס בחגיגה הנערכת עבורו בארמון בקינגהאם, הוא ועוזרו ווטסון חושדים באויבם המושבע, הגאון המרושע פרופסור ג'יימס מוריארטי. בעוד החקירה שלהם מסתבכת, הולמס & ווטסון ניצבים בפני האיום הגדול ביותר על השותפות שלהם. הבלש המומחה ושותפו הנאמן צריכים להישאר מאוחדים כדי למצוא את הרוצח וכדי להציל את המלכה ובדרך להשיב את מעמדם כצמד הבלשים הטוב ביותר בעולם, במידה והחקירה לא תפריד ביניהם קודם.