שרלוק הולמס תמיד היה האדם החכם ביותר בחדר... אבל עכשיו ישנו מוח קרימינלי חדש בסביבה – פרופסור מוריאטי, ולא רק שהוא משתווה להולמס במוחו, למוריאטי אין את הצד המצפוני שמונע ממנו להשתמש ברוע כאופציה לגיטימית, וזה יכול להטות את היתרון לזכותו. לאחר שנסיך אוסטריה נמצא מת, המפקח לסטרייד מחליט לפי הראיות שזאת התאבדות. אבל הולמס רואה את הראיות אחרת. הנסיך נרצח והרצח הוא רק חלק אחד מתוך פאזל גדול הרבה יותר ומפחיד יותר, ואת כל הפאזל מעצב פרופסור מוריאטי. הולמס מתחקה בעזרת אחיו מייקרופט אחר רמזים שמובילים למועדון ג'נטלמנים מחתרתי, וזה בעוד הם מרימים כוסית לכבוד לילו האחרון של דר' ווטסון כרווק. באותו לילה פוגש הולמס מגדת עתידות בשם סים, שהופכת למטרה.
סרט המשך לסרט "שרלוק הולמס: משחק הצללים" ג'וד לאו ישוב לגלם את ד"ר ג'ון ווטסון, בעוד רוברט דאוני ג'וניור ישוב לעטות את המגבעת ולעשן את המקטרת המפורסמת של שרלוק הולמס. .