I denne forunderlige, romantiske komedie om kærlighed og skæbne leder en ung fyr, der skriver lykønskningskort, håbløst og hjælpeløst efter sin drømmepige… og hans nye kollega, Summer Finn, er måske den helt rette. Men de 500 dage, deres utraditionelle forhold varer, afslører (i tilfældig rækkefølge), at vejen til lykke kan være uforudsigelig, ukontrollerbar – og utrolig sjov!

Hvis du nu går og tror, at du er verdens største serienørd, så har du ikke mødt James Pope, der er überfan af serien Brigsby Bear. Han har set samtlige afsnit på VHS hver dag gennem et helt liv. Så da James i en alder af 25 finder ud af, at han blev kidnappet som spæd og skjult i en bunker, og at Brigsby Bear slet ikke eksisterer, men blot er skabt til ham af hans bindegale kidnappere, taber han med god grund sutten. Men James nægter at give slip på Brigsby og begiver sig ud i verden for at finde det umulige, en afslutning på Brigsby Bears historie.

Dean Stiffle (Jamie Bell) gør et grusomt fund og fortæller det ikke til nogen af de voksne i dette postkort-perfekte Californiske miljø. Enhver har nok i sit og udbudet af rusmidler er utallige. De befinder sig konstant i en fed tripstemning der signalerer fest, farver og udpræget perfektionisme. Hvorfor dog spilde tid på livets grå realiteter? Dean's far leger forfatter og hans mor er total kuldret. Dean's lillebror bliver kidnappet, eller gør han? Mød RX Generationen og se om det lykkes dem, at se livet i øjnene før det er for sent, eller om der skal endnu skrappere midler til...

18-årige Ian (Josh Zuckerman) fra Chicago har ikke det store held med damerne. Derfor bliver han også temmelig overrasket, da en laber blondine på internettet tilbyder at tage hans mødom, hvis han kører fra Chicago til Knoxville og møder hende. Ian kaster sig ud i vognen sammen med sine to venner og jokker sømmet i bund. Men vejen er lang, og trioen bliver mødt af den ene mærkværdige forhindring efter den anden, bl.a. den bilkyndige Ezekiel (Seth Green), der er medlem af amish-samfundet.

Efter en våd aften vågner Abbie op ved siden af sin homoseksuelle ven og indser, at de har haft sex. Nogle uger senere kommer chok nummer to: Abbie er gravid.

Johnny er en lykkelig all-american bankansat, med en smuk forlovet og en trofast skare af gode venner. Hans liv begynder dog langsomt at falde fra hinanden, da hans kæreste og venner begynder at bedrage ham.