Året er 1851. Charlie og Eli Sisters er brødre og lejemordere. De har blod på hænderne - og de kender ikke til noget andet liv. Men Eli er begyndt at drømme om en anden tilværelse - mens Charlie ikke har tænkt sig at lægge pistolen på hylden. Brødrene begiver sig ud på en rejse gennem det nordvestlige USA. Det bliver en færd, der sætter familiebåndene på en alvorlig prøve.

Glyn McLyntock, en mand med en hemmelig fortid, får til opgave at lede en gruppe nybyggere fra Missouri via Oregon Trail til et nyt liv ved Columbia River. Nybyggerne bliver franarret deres forsyninger og kvæg, så McLyntock bliver nødt til at krydse floder, klatre bjerge og kæmpe mod grådige forbrydere for at sikre, at de kan komme helskindet gennem den første vinter. På vejen bliver han snydt af sin ven og får hjælp af en flot hasardspiller fra San Francisco og en smuk gårdmandsdatter.

Lækre Imabelle har neglet en kuffert fuld af guld fra gangsteren Slim og flygter til New York. I det store æble møder hun den smådumme bedemand Jackson, som hun flytter ind hos indtil gangsterne opsporer og bortfører hende. Jackson søger hjælp hos sin halvkriminelle bror Goldy, der har hørt om guldet og derfor gerne vil hjælpe med at finde Imabelle.