Zomer 1979 in Thüringen. De families Strelzyk en Wetzel hebben een gewaagd plan. Ze willen met een zelfgemaakte luchtballon vluchten van de DDR naar het Westen. Zelfs wanneer de ballon gebouwd is, blijft vader Günter Wetzel tegen de ontsnapping.
Aan de Amerikaans-Mexicaanse grens raakt grenswachter Mike Norton (Barry Pepper) betrokken bij de dood van Melquiades Estrada. Het slachtoffer wordt vlug begraven en in het stadje beschouwt men het incident als afgesloten. Het gaat immers maar om een illegale arbeider. Maar wanneer ranch medewerker Pete Perkins (Tommy Lee Jones), een goede vriend van Estrada, erachter komt wat er met hem is gebeurd gaat hij achter Mike aan. Hij dwingt Mike het lichaam op te graven en samen met het lijk trekken ze naar het Mexicaanse geboortedorp van Estrada om hem daar opnieuw te begraven. De tocht verloopt niet zonder moeilijkheden.
Machete is een voormalig lid van de Mexicaanse Federale Politie die tegenwoordig leeggeklopt door de drugsbaas Torrez over de straten van Texas zwerft. Schoorvoetend neemt hij een aanbod aan van spindoctor Benz om de corrupte senator McLaughlin om te leggen. Bedrogen en met de kansen tegen hem gekeerd vlucht hij. Machete weet contact te leggen met Luz (Michelle Rodriguez), die als het hoofd van 'het Netwerk' veel connecties en wapens heeft.
Jack Robideaux (Jean-Claude van Damme) is een Texaanse politieagent die de opdracht van zijn leven krijgt. Hij moet de strijd aangaan met ex-mariniers die drugs proberen te smokkelen van Mexico naar Amerika.
Jeb Maynard is een Amerikaanse agent die probeert te voorkomen dat Mexicanen illegaal de grens met de Verenigde Staten oversteken. Met behulp van Elena Morales, een vrouwelijke immigrant, komt hij op het spoor van de rijke Hotchkiss, die voor hoge prijzen Mexicanen helpt Amerika binnen te komen.
In Marfa, Texas, wordt de kloof tussen de blanke Amerikanen en de Hispanics groter als een groep excentrieke artiesten het stadje aandoet. De grenswachten vormen in het stadje een broeiende aanwezigheid. Adam is een jonge Hispanic die bij zijn moeder Inez woont. Zijn buurmeisje Donna is vastbesloten om hem te verleiden. Tom, een grenswacht heeft een vreemde fixatie voor Adam en zijn familie. De boel wordt nog gecompliceerder door een mysterieuze vrouw.
Majoor Murphy, een onderzoeker van het Amerikaanse leger, heeft een nieuwe opdracht gekregen. Sergeant Gammon wordt verdacht van het dealen van cocaïne vanuit zijn basis, en Murphy moet genoeg bewijsmateriaal verzamelen om Gammon en zijn hele operatie stop te zetten. Samen met zijn partner, luitenant Andrews, gaat de majoor undercover om de bende te infiltreren en uit te zoeken hoe ver deze activiteiten zich in de commandostructuur bevinden.