ブレイドはヴァンパイアと人間との間に生まれた混血で、人間を脅かすヴァンパイアを抹殺するために闘うヴァンパイア・ハンターだ。彼は母親を死に追いやった宿敵のヴァンパイア、フロストを追っていた。フロストは世界征服を狙い、暗黒院の書庫で古代予言書「マルガの書」をコンピュータで解読し、12人のヴァンパイアを生け贄に全能の力を得ようと企んでいた。ブレイドは彼らのアジト暗黒院に潜入、フロストがマルガを呼び起こす儀式を阻止しようとする。

メカの天才スカッドを新たな相棒にしたブレイドは、ヴァンパイアのアジトを襲撃。とらわれた相棒ウィスラーを取り戻すがその矢先、今度は逆にブレイドの隠れ家が発見されてしまう。戦闘態勢を敷くブレイドたちだが、現われたヴァンパイア部隊は休戦を申し入れてきた。人間もヴァンパイアも根絶させたい新種族リーパーズに対抗するため、一時的に手を結ぼうという。ブレイドはウィスラーら仲間に反対されるが、提案を受け入れる。

ニューヨーク。ある夜、哲学科の大学院生キャスリーン（リリ・テイラー）を謎めいた女（アナベル・シオラ）が呼び止める。女は「やめて」と言ったら許すとささやき、恐怖のあまりなにも言えないキャスリーンの首筋に噛みついた。やがてキャスリーンの身体に変調が。

社会に紛れたヴァンパイアと戦う闇のヒーロー、ブレイドは敵のひとりを射殺するが、相手がヴァンパイアの奴隷と化した人間だったことから殺人犯として拘束される。相棒ウィスラーの娘アビゲイルと武器の達人ハンニバル・キングに救われたブレイドは、2人の案内で人間のヴァンパイア・ハンター組織“ナイトウォーカー”と合流する。組織は彼に、かつてはドラキュラと呼ばれたヴァンパイアの始祖・ドレイクが復活したことを告げる。