Sang Mempelai Wanita melanjutkan upaya balas dendamnya terhadap mantan bos dan kekasihnya, Bill, penjaga pintu yang penyendiri, Budd, dan Elle yang bermata satu dan pengkhianat.

Di Jepang yang dilanda perang, Shogun Tokugawa, yang putus asa untuk memulihkan perdamaian bagi rakyatnya, memerintahkan pembunuhan para panglima perang yang bermusuhan. Seorang wanita muda yang cantik dibesarkan sejak lahir dengan sembilan anak yatim lainnya, untuk menjadi seorang pembunuh. Namanya Azumi, pembunuh utama.

Pemuda misterius bangun tersentak dari keadaan koma selama berbulan-bulan, dirawat hingga pulih oleh seorang murid kedokteran bernama Ailin ketika ditemukan sekarat dengan sebuah luka tembakan di kepala. Seperti sebuah kelahiran baru dan, menyadari pemuda ini telah kehilangan ingatan dan indentitas dirinya, Ailin menamakan pemuda tersebut Ishmael.