Any 1936. Indiana Jones és un professor universitari d'arqueologia, però alhora un aventurer a la recerca de valuoses relíquies històriques. Després de tornar d'una infructuosa missió a Amèrica del Sud, el govern nord-americà li encarrega una nova comesa: trobar l'Arca de l'Aliança, on es creu que els hebreus van dipositar els manaments que Déu havia atorgat a Moisès, abans que els nazis la trobin i en facin un mal ús ja que, segons la llegenda, l'objecte atribueix un poder invencible a qui la posseeixi.
L'aventurer capità Jack Sparrow recorre les aigües caribenyes. Però les seves aventures acaben quan el seu enemic, el capità Barbossa li roba el seu vaixell, la Perla Negra, i ataca la ciutat de Port Royal, segrestant Elizabeth Swann, filla del governador. Will Turner, l'amic de la infància d'Elizabeth, s'uneix a Jack per rescatar-la i recuperar la Perla Negra. Però el promès d'Elizabeth, comodor Norrington, els persegueix a bord de l'HMS Impàvid. A més, Barbossa i la seva tripulació són víctimes d'un conjur pel qual estan condemnats a viure eternament, ia transformar-se cada nit en esquelets vivents, fantasmes guerrers.
Wallace i el seu inseparable gos Gromit gaudeixen d'un dia de pícnic, però s'hauran de sobreposar a uns contratemps imprevistos.
Will Turner i Elizabeth Swann es casaran, però tots dos són fets presoners per Lord Cutler Beckett i acusats d'haver alliberat el capità Jack Sparrow. Per salvar la seva vida, Will haurà de trobar Jack i aconseguir la seva misteriosa brúixola. Aquesta amaga un gran poder, a més de la clau d?un deute de sang del pirata amb un temible i sinistre Davy Jones, el llegendari capità del vaixell fantasma Holandès Errant.
Ara l'Indiana Jones arriba a l'Indià per trobar-se en un poble que viu sota una maledicció. Naturalment, farà tot el que pugui per ajudar els seus habitants.
Seguint l'estela del que ha passat a “Pirates del carib: el cofre de l'home mort”, trobem els nostres herois Will Turner i Elizabeth Swann aliats amb el capità Barbossa, en una recerca desesperada per alliberar el capità Jack Sparrow de les mans de Davy Jones . Mentrestant, el terrorífic vaixell fantasma, l'Holandès Errant, sota el control de la Companyia de les Índies Orientals, causa estralls al llarg dels Set Mars. Will i Elizabeth, navegant enmig de la traïció, la felonia i mars salvatges, han de seguir endavant rumb a Singapur i enfrontar-se a l'astut pirata xinès Sao Feng. Ara, en els mateixos confins de la terra, tots ells han de triar un bàndol a la batalla final, ja que no només les seves vides i fortunes, sinó també el futur de la pirateria clàssica, penja d'un fil...
S'acosta el concurs anual de verdures gegants, un esdeveniment que paralitza el poble d'en Wallace i el seu gos Gromit. Però tota l'alegria s'acaba quan una bèstia enorme, misteriosa i voraç comença a aterrir els veïns atacant els horts a la nit i destruint tot el que troba al seu pas.
L'afamat arqueòleg i aventurer Henry "Indiana" Jones torna a l'acció quan esdevé involucrat en un complot sovièticn que pretén descobrir el secret que s'amaga darrera els misteriosos objectes coneguts com les calaveres de cristall.