Betty (Naomi Watts), seorang calon aktris yang ceria dan berbakat tiba di Los Angeles dan menemukan seorang perempuan misterius Rita (Laura Harring) - yang mengalami amnesia akibat kecelakaan yang terjadi di Mulholland Drive. Betty kemudian membantu Rita untuk mencari tahu siapa dirinya dan apa yang terjadi.

Pada tahun 2035, terpidana James Cole dengan enggan sukarela dikirim kembali ke masa lalu untuk menemukan asal usul virus mematikan yang memusnahkan hampir semua populasi bumi dan memaksa para penyintas masuk ke komunitas bawah tanah. Tapi ketika Cole keliru dikirim ke 1990 bukannya 1996, dia ditangkap dan dikurung di rumah sakit jiwa. Di sana ia bertemu dengan psikiater Dr. Kathryn Railly, dan pasien Jeffrey Goines, putra seorang ahli virus terkenal, yang mungkin memegang kunci kelompok nakal misterius, Tentara 12 Monyet, yang dianggap bertanggung jawab untuk melepaskan penyakit pembunuh.

Saat serangan alien yang kejam mengancam Bumi, seorang ayah yang lama hidup terpisah harus melindungi kedua anaknya. Ia akan menerjang apa pun demi menyelamatkan mereka.