Moses Pray er en plattenslager. Men ikke mere, end at han godt kan se ligheden mellem sig selv og den ni-årige Addie, der står tilbage, da Moses' tidligere flamme bliver begravet. Er hun hans datter? Vi ved det ikke, men Moses indvilliger dog i at bringe hende over statsgrænsen til en tante i Missouri.
Det vises i mesterfotografen Gregg Tolands dybe, intense sort-hvide billeder den stille resignation og desperation, der herskede under depressionen, hvor millioner af amerikanere fik revet hele deres fundament bort under dem uden mulighed for at forstå, hvem eller hvad, der var skyld i ulykkerne. Efter at have udstået sin straf for manddrab løslades John Joad. Han pakker familien og sine få ejendele og begynder rejsen til det forjættede Californien, men vejen til det forjættede land er brolagt med utallige knuste skæbner.
Under depressionen i 1930'ernes USA bliver Ednas mand dræbt, og så er det op til enken at driven den forfaldne familiefarm i Texas videre. Edna viser sig at have mere ben i næsen end forventet, og med hjælp sin blinde logerende og en sort arbejdsmand lykkes det hende mod alle odds af få bomulden i hus.
Lennie Small og George Milton er bedste venner i 30'ernes Californien, men de er arbejdsløse, og depressionen lover ikke godt for fremtiden. De korte perioder, hvor det lykkes dem at blive daglejere, bringer Lennies lidt langsomme sind dem ofte i problemer. Så da de hyres til Tyler Ranch, arbejder de hårdt, selv om de behandles urimeligt af den sadistiske formand, Curley. Curley har en smuk, men beregnende kone, der nyder mændenes sultne blikke efter sin - for dem - uopnåelige krop. Men Lennie forstår slet ikke reglerne i hendes spil, og hans lidt naive kærlighed til hende kommer til at koste dem alle dyrt.
Jussi Ketola, finsk amerikaner, vender tilbage til et politisk uroligt Finland, efter Den Store Depression har gjort det svært at overleve i USA. En sommernat i 1930 bortfører nationalistiske bøller Jussi fra hans hjem. Forslået bliver han tvunget til at gå Den Evige Vej mod et fremmed og tiltagende grusomt sovjet-Rusland. Med Sidse Babett-Knudsen.
Chaney, en arbejdsløs enespænder, springer på et godstog mod New Orleans i håbet om at kunne tjene nogle penge med det eneste han har, sine knytnæver! Chaney kommer i kontakt med en småkriminel type ved navn Speed og overbeviser ham om, at han kan vinde masser af penge til dem begge to. Chaney vinder et par af de blodige, ulovlige kampe, der foregår uden noget sikkerhedsudstyr, men Speeds uforsigtighed med penge og gammel gæld til nogle forbrydere, tvinger Chaney tl at kæmpe en sidste kamp mod Street, der er mere monster end menneske.
Da Rannulph Junah (Matt Damon) - den bedste amatør golfspiller i 1910´erne - vender tilbage fra 1. verdenskrig, vender han tilbage med håbet om at glemme og at blive glemt. Han bliver dog overtalt til at spille igen, og da han møder den mystiske Caddy Bagger Vance (Will Smith), begynder han oven i købet også at spile godt.
Arturo Bandini (Colin Farrell) - en fattig ung italiensk wannabee forfatter ankommer til Los Angeles med to brændende ønsker i bagagen: Han vil skrive en roman, og han vil giftes med en blondine. Den temperamentsfulde, mexicanske skønhed, servitrice Camilla Lopez (Salma Hayek), har også et stort ønske: Hun vil giftes med en rig amerikaner. Da de mødes er tiltrækningen øjeblikkelig og intens. Begge kæmper imod med næb og klør, men de drages uimodståeligt mod hinanden og indleder et gnistrede lidenskabeligt forhold fyldt med eksplosive modsætninger. Men hvad gør de nu med alle deres planer?