Het saaie leven van drie vrienden komt volledig op de kop te staan. In het herentoilet van hun favoriete pub doen zij een raadselachtige ontdekking en plots ligt het lot van de wereld in hun handen.

Derek Zoolander, een succesvol mannelijk model, komt er op een dag achter dat zijn beste dagen in het vak achter zich liggen. Al een aantal jaren is hij uitgeroepen tot Male Model of the Year, maar dan gaat de felbegeerde titel opeens naar nieuwkomer Hansel. Dan wordt Derek benaderd door een zekere Mugatu die hem perspectieven biedt voor een nieuwe loopbaan.

De toekomst ziet er kurkdroog uit en water, het enige waardevolle goed in de melkweg, wordt gecontroleerd door de boosaardige Tempeliers. Hun enige vijanden zijn een handjevol moedige ijspiraten. De piraten gaan samen met een vrijgevochten prinses op zoek naar haar vermiste vader en de verloren planeet die baadt in heerlijk zoet water.

Alfonso, een afgestompte en brutale officier van de beschermingsdienst van Belangrijke Persoonlijkheden, wordt gedwongen om samen te werken met Walter, een jonge onervaren rekruut, die gefascineerd is door de wereld van de showbusiness. Dit onwaarschijnlijke duo is verantwoordelijk voor de bescherming van Jal-Y, een jonge Rhythm & Blues-ster, bedreigd door haar ex, een crimineel op de vlucht.