Het Amerika van de depressie, 1936. Moses Pray woont de begrafenis bij van één van zijn vriendinnen. De buren van de overledene vragen hem om het 9-jarig dochtertje Addie naar Missouri te brengen, waar haar tante woont.
Billie, een twintiger met een burn-out, krijgt de taak om op het huis te passen voor haar oom en tante, maar nadat ze een paar vrienden heeft uitgenodigd, raakt ze ervan overtuigd dat haar tiener neef Grace een notitieboekje heeft gestolen met daarin haar nieuwste scenario. Tijdens de jacht op het boek in 'Grace's Room' ontdekt de bende een bloedige schat aan occulte parafernalia. Zonder dat Billie en haar vrienden het wisten, heeft de sekte hen vanuit het nabijgelegen bos in de gaten gehouden en moet ze ze nu vermoorden omdat ze te veel hebben ontdekt. Er volgt een gruwelijke aanval op het huis terwijl de bende worstelt om de nacht te overleven.
De Australische Sandy brengt haar vakantie door in Amerika. Daar wordt zij verliefd op Danny. Maar aan alle goede dingen komt een eind, zo ook aan de vakantie. Als haar ouders besluiten om toch in Amerika te blijven, komt Sandy heel toevallig op de highschool terecht waar Danny ook op zit.
Dom is in een huilbui om zijn bedroevende ex wanneer hij Yas ontmoet. Ook zij is een relatiebreuk aan het verwerken. Ze besluiten elkaars date te zijn gedurende een dagtripje in Peckham. Te midden van karaokebars en speeltuinen hangt er voor hen misschien opnieuw liefde in de lucht.
Jim Jarmusch is begonnen aan 'Coffee and Cigarettes' in 1986 als een 6 minuten durende improvisatie tussen Steven Wright en Roberto Benigni. Twee mensen ontmoeten elkaar in een koffiebar om te drinken, roken en babbelen. Enkele jaren later maakte Jarmusch een andere versie, bekend onder de naam 'Memphis version', waarin Steve Buscemi een ober is en Joie Lee en Cinqué Lee de klanten zijn die koffie drinken en sigaretten roken. Door de jaren heen is Jarmusch door gegaan met dit soort opnames maken en dat is intussen bij elkaar deze film geworden.
Henry Chinaski is dichter en alcoholist, en spendeert zijn dagen in de kroeg. Op een dag ontmoet hij Wanda. Zij is ook alcoholist, en Henry wordt verliefd op haar. Even lijkt het erop dat Henry's gedichten succesvol worden, maar zijn beroemdheid is van korte duur.
Irène is een mooie jongedame die liefhebbende, rijke heren verleidt in dure hotels die alles voor haar betalen. In één van die hotels ontmoet ze Jean, die meteen als een blok voor haar valt. Echter, hij is slechts een hotelbediende en voor Irène dus niet interessant. Toch volgt hij haar naar de Cote d'Azur om zich van zijn beste kant te laten zien.
Wanneer Brian uit het leger komt wil hij werk zoeken in New York, maar zonder diploma's komt hij niet ver. Dan komt hij te werken in een bar en van zijn baas Douglas leert hij alle kneepjes van het vak en samen worden ze de populairste barmannen van de stad. Brian wil echter graag zelf een cocktailbar beginnen en vertrekt naar Jamaica waar hij de knappe kunstenares Jordan leert kennen.
April is een rijkeluiskind dat net is afgestudeerd. Ze keert terug naar haar familiewoning, een riante villa, waar ze voorbereidingen moet treffen voor haar aankomend huwelijk met 'de juiste man' volgens haar ouders. Dan ontmoet ze op de kermis Perry. En dat is nou juist de man die haar ouders nooit in de familie zouden willen hebben.
Freelance journalist Paul Kemp (Johnny Depp) weet dat hij keuzes moet maken voor zijn leven en carrière, maar schuift dat moment zo ver mogelijk voor zich uit. Hij besluit naar zonnig Puerto Rico te vertrekken, om daar bij 'The San Juan Star' te gaan werken. Paul’s nieuwe, ietwat vreemde collega’s maken hem wegwijs in de wondere wereld waarover de krant dagelijks de kolommen vult. Bij gebrek aan nieuws op het ongeorganiseerde eiland komt dat er vooral op neer dat ze hun dagen slijten op het terras van hun favoriete bar. Paul kan het al snel zo goed vinden met collega Bob Sala (Michael Rispoli) dat ze huisgenoten worden. Maar dan raken ze verwikkeld in een dubieus ontwikkelingsplan van de rijke Amerikaan Sanderson (Aaron Eckhart). Dat Sanderson een bloedmooie vriendin (Amber Heard) heeft maakt het voor Kemp niet makkelijker. Haar verschijning maakt een onuitwisbare indruk op Paul’s troebele geest en zet hem er zelfs toe aan eindelijk eens een richting te kiezen.