Arthur Conan Doyle revela la història darrere de Sherlock Holmes i els seus misteris parlant del doctor Joseph Bell, de qui es va inspirar, després de conèixer-lo com a estudiant de medicina a Edimburg. Aquesta pel·lícula de televisió va servir com a pilot per a la minisèrie Murder Rooms: Mysteries of the Real Sherlock Holmes produïda per la BBC. La sèrie reprèn l'època de Sir Arthur Conan Doyle com a metge general a Southsea, resolent misteris amb l'ajuda del seu mentor, el doctor Joseph Bell, que encara viu a Edimburg.

Després de l'èxit del seu primer cas, Enola Holmes segueix els passos del seu popular germà, Sherlock, obrint la seva pròpia agència, descobrint que la vida com a dona detectiu a sou no és tan fàcil com sembla. Resignada a acceptar la realitat com a adulta. A punt de tancar el negoci quan una jove cerillera sense diners li ofereix a l'Enola el seu primer treball oficial: trobar la seva germana desapareguda.

Mentre busca la seva mare desapareguda, l'intrèpida adolescent Enola Holmes utilitza les seves habilitats de detectiu per superar el seu germà gran Sherlock i ajudar a un lord fugitiu.

Sherlock Holmes ve en ajuda del seu amic Henry Baskerville, que està sota una maledicció familiar i amenaçat per un gos demoníac que ronda pels aiguamolls prop de la seva finca i assassina gent.

La Pedra Mazarin, un diamant groc que forma part de les joies de la Corona Britànica, ha estat robada. Sherlock Holmes és contractat pel govern britànic per recuperar-lo.

Holmes i Watson viatgen a Europa per escapar de la venjança del professor Moriarty.