ヨーロッパの小国カリオストロ公国。ニセ札の噂が絶えないこの国へやって来たルパンは、悪漢に追われるひとりの少女クラリスを助けるが、彼女は再び連れ去られてしまう。実はカリオストロ公国・大公家のひとり娘であったクラリスは、強引に結婚を迫るカリオストロ伯爵によって城に幽閉されていたのだ。ルパンは既に城内に忍び込んでいた不二子の手引きで城に潜入するのだが…。

オランダ・アムステルダム上空。多くの宝物を乗せた巨大飛行船で「シャハルタ共和国開国記念レセプションパーティー」が開催された。そこに現れたのは小型飛行船に乗った空賊たち。狙いは巨大飛行船に展示されているある水晶。会場に潜り込んでいたルパンは、お宝を奪うために空賊と争奪戦に。女性空賊・ユティカとのお宝の入ったバッグを奪い合った末、ルパンはバッグごと飛行船から落下してしまう。無事にパリのアジトにたどり着いたルパンだったが、バッグの中身は赤ん坊のラームと空のケースだった。

歴史学者ベンのもとに古美術商のウィルキンソンが訪れる。彼がベンに見せたのはリンカーン大統領暗殺事件の犯人ジョン・ウィルクス・ブースの日記の失われた18ページだった。そこにはベンの祖先が暗殺事件に関与していたという記録が残っていた。ベンは、歴史的な遺産に隠された数々の暗号を解読しながら、一族にきせられた汚名を晴らすべく真相の究明に奔走する。

1957年、大学で学生たちに考古学を教えているジョーンズ博士(ハリソン・フォード)は、超常現象的なパワーが宿っているという秘宝“クリスタル・スカル”を求め、相棒の若者マット・ウィリアムズ(シャイア・ラブーフ)とともに再び冒険の旅へと出る。しかし、インディたちの前に、秘宝を付け狙うロシア軍が立ちはだかり…。

ダイビング中に伝説の沈没船を発見したジャレット（ポール・ウォーカー）は、恋人のサム（ジェシカ・アルバ）とともに船の中にあるとされる金塊を手に入れようと計画を立てる。