Mia, una jove aspirant a actriu que treballa com a cambrera mentre va a càstings, Sebastian, un pianista de jazz que es guanya la vida tocant en sòrdids tuguris, s'enamoren, però la seva gran ambició per arribar al cim en les seves carreres artístiques amenaça de separar-los.

Betty, una jove aspirant a actriu, arriba a Los Angeles per convertir-se en estrella de cinema i s'allotja a l'apartament de la seva tia. Allà coneix la Rita, una dona que pateix amnèsia a causa d'un accident a Mulholland Drive. Les dues juntes decideixen investigar qui és la Rita i com va arribar-hi.