Will Lockhart is de man uit Laramie die in New Mexico op zoek gaat naar de moordenaar van zijn broer. Zijn broer is neergeschoten door apachen, gewapend met automatische geweren. Will zoekt de man die deze wapens aan de indianen heeft verkocht.
John Russell leeft sinds zijn kindertijd onder de indianen en is één van hen geworden. Wanneer zijn vader sterft, erft hij een stuk land en een huis in Sweet Mary. Jessie Brown verhuurt er kamers aan haar minnaar sheriff Frank Braden en aan het jong getrouwde stel Billy Lee en Doris Blake.
De indiaan Lance Poole keert, nadat hij in de Amerikaanse Burgeroorlog gevochten heeft, met veel onderscheidingen terug naar de ranch van zijn vader in Wyoming. Hij wordt door de blanke bevolking daar hartelijk welkom geheten. Maar met de toestroom van nieuwe kolonisten ontstaan er echter al gauw spanningen.
Tijdens de Amerikaanse burgeroorlog zorgt een stel Apache-indianen voor onrust door vanuit Mexico overvallen te plegen op Amerikaanse doelen. Majoor Amos Dundee krijgt de leiding over een groep uitschot en wordt bevolen de indianen uit te schakelen.
Het is 1855 en een vrouwelijke pionier besluit samen met een man op te trekken om een wagen met een aantal vrouwen van Nebraska naar Iowa te leiden. De meereizende vrouwen zijn gek geworden van de gruwelheden die ze aan de bijna onbewoonde grens hebben moeten doorstaan en moeten daarom zo snel mogelijk terug naar de bewoonde wereld, richting het oosten. Ze blijken echter niet zomaar meteen van alle ellende te zijn verlost.
In zijn poging om zijn geroofde pelzen terug te krijgen moet Joe Bass (Burt Lancaster) het opnemen tegen Jim Howie (Telly Savalas), die met zijn bende en liefje Kate (Shelley Winters) door het land reist.
Het is 1885 in Arizona en een legerkapitein heeft zijn troepen verspreid om de blanken van het regeringsland af te houden en daarmee de vrede met de Apaches te bewaren. Maar er zijn mensen in Tucson die willen dat de mijnwerkers terug op zoek gaan naar goud en zij oefenen druk uit op functionarissen in Washington. Al snel arriveert er een nieuwe commandant, worden de troepen teruggeroepen en gaan de mijnwerkers achter goud aan. Blanken doden vervolgens een mijnwerker met een pijl, zodat ze de Indianen kunnen aanvallen in de hoop dat de troepen hen wegvagen als ze wraak nemen.
Philadelphia 1870. Jesse studeert af als tandarts en wil een praktijk beginnen in het onontgonnen Westen. Helaas is hij een angsthaas en valt flauw bij het zien van een kogelwond. Gelukkig blijkt hij een goede dekmantel voor een vrouwelijke federale agent omdat een vrouw niet alleen mag reizen.
Lorn Warfield (Glenn Ford) moet een tijdje onderduiken na een schietpartijtje. Als hij 3 jaar later terugkomt, ziet hij dat zijn boerderij is verwoest en zijn vrouw en zijn twee dochters verdwenen. Hij hoort dat ze ontvoerd zijn door de Apachen en buurman Owen Forbes (Arthur Kennedy) wil hem wel een handje helpen om ze terug te vinden en te bevrijden. Owen, die zich tijdens zijn afwezigheid bekommerd heeft om Lorn zijn vrouw, blijkt dat iets te innig gedaan te hebben en dat levert voor Lorn de nodige spanning op tijdens de zoektocht, maar hij houdt zich in totdat ze bevrijd zijn. Dan komt het tot het obligate eindgevecht van beide rivalen.
Het schip van drie gelukzoekers die op weg zijn naar Californië, krijgt pech voor het Mexicaanse havenstadje San Miguel. De mysterieuze Hooker, de beroepsgokker Fiske en de licht ontvlambare Luke Daly aanvaarden het voorstel van de kittige Leah Fuller om haar tegen betaling van duizend dollar elk te escorteren.
Om het nut van kamelen als lastdieren te testen, rijdt cowboy Edward Beale met een kamelenkaravaan door de Amerikaanse woestijn. Een drietal bankovervallers voegt zich bij Edward. Dan vallen Apaches de tocht aan...
Gwen, die getrouwd is met Torito, een Indiër, ontsnapt aan een poging tot verkrachting en wordt rondzwervend in de wildernis aangetroffen door Johnny, die haar achterlaat bij een missionaris, pater Ryan. Er ontstaat een moeilijke situatie waarbij strijdende families en degenen die haar hebben aangevallen, nog steeds op hun spoor zijn.
Een groep kolonisten die ooit vol goede moed het Wilde Westen tegemoet ging, besluit weer oostwaarts te gaan. Natuurlijk moet er wél iemand de leiding hebben over het konvooi huifkarren… Dronkenlap John Harlow (John Candy) zal dat varkentje wel even wassen. Eenmaal onderweg dient de eerste aanval van de indianen zich al snel aan, maar als de aanvallers de reisbestemming horen, besluiten ze de kolonisten maar een handje te helpen.