En el seu tercer any a Hogwarts en Harry te un nou professor de defensa contra les arts fosques, que es troba en problemes.

Amb setze anys complerts, Harry inicia el sisè curs en Hogwarts enmig de terribles esdeveniments que assolen Anglaterra. Elegit capità de l'equip de Quidditch, els entrenaments, els exàmens i les noies ocupen tot el seu temps, però la tranquil·litat dura poc. Malgrat els ferris controls de seguretat que protegeixen l'escola, dos alumnes són brutalment atacats. Dumbledore sap que s'acosta el moment, anunciat per la Profecia, que Harry i Voldemort s'enfrontaran a mort: «L'únic de poder per vèncer al Senyor Tenebrós s'acosta... Un dels dos ha de morir a les mans de l'altre, perquè cap dels dos podrà viure mentre segueixi l'altre amb vida». L'ancià director sol·licitarà l'ajuda de Harry, i junts emprendran perillosos viatges per intentar debilitar l'enemic, per a la qual cosa el jove mag comptarà amb l'ajuda d'un vell llibre de pocions pertanyent a un misteriós príncep, algú que es fa dir Príncep Mestís.

Els vampirs es troben en guerra amb els homes-llop des de fa segles. Finalment sembla que el retrocés dels licantrops és imparable, tot i les seves noves armes de tecnologia avançada. Selene, una agent de la mort, descobreix un complot dins dels vampirs per fer-se amb el control del clan.

Quatre joves documentalistes s'endinsen a la selva amazònica (Amèrica del Sud) per fer un reportatge sobre les tribus que habiten en aquesta regió, de les quals es diu que encara practiquen el canibalisme. A causa de la desaparició dels reporters, dos mesos després un grup de rescat és enviat per esbrinar què n'ha estat; l'únic que troben és el material filmat sobre la seva terrible fi.