William Munny is een ex-premiejager, die nog één keer wordt overgehaald om een klus aan te nemen, om zo zijn oude dag door te kunnen komen. Hij wordt ingehuurd om de man te vermoorden die het gezicht van een hoertje heeft opengesneden.

Het verhaal vindt plaats in 1885 en begint met Art Croft en Gil Carter die de stad Bridger's Wells binnenrijden. Ze gaan Darby's Saloon binnen waar een ingetogen sfeer hangt, veroorzaakt door recent gevallen van "cattle-rustling" (het stelen van vee) in de omgeving. Iedereen wil de dieven vangen...

Seth Brundle, een briljante maar excentrieke wetenschapper, geeft de journaliste Veronica Quaife de primeur voor zijn laatste uitvinden: een teleporter, waarmee materie verplaatst kan worden van de ene naar de andere plaats. Als hij zichzelf teleporteert vliegt er echter net een vlieg zijn capsule binnen.

Henry is een onschuldige jongeman met een zwak voor insecten en vuiligheid. Wanneer hij een meisje zwanger maakt, dwingen haar ouders hem tot een huwelijk. Zijn vrouw krijgt al snel genoeg van de echtelijke plichten en laat haar man en baby, een baarlijk monster, in de steek.

Het is 1883. De voormalige gunfighter Charley Waite werkt, evenals de 16-jarige Spanjaard Button en de kok Mose, nu als veedrijver voor Boss Spearman, de oude leider die met een kudde vee door het land trekt. Wanneer het viertal op een dag met hun vee langs het stadje Harmonville komt en deze voor aankopen aandoen, worden ze bedreigd door de corrupte sheriff Poole, die op de loonlijst staat van de invloedrijke grootgrondbezitter Denton Baxter.

Michael en Sam verhuizen met hun moeder naar het kustplaatsje Santa Carla. In het plaatselijke pretpark ontmoet Michael een leuk meisje. Op hetzelfde moment verschijnt er een groep motorrijders. Het meisje stapt bij één van hen achterop. David, de leider, vraagt of Michael meekomt. Het zal een uitstapje worden dat Michael nooit zal vergeten.

Frank T. Hopkins, een van de beste paardrijders op de lange afstanden, brengt z'n tijd door als artiest in Wild West shows. Z'n claim dat zijn paard Hidalgo het beste ter wereld is valt niet in goede aarde bij een Arabische sjeik, die hem uitnodigt dit te bewijzen in een 3000-mijl lange race door de Arabische woestijn.

Voor de jonge Wyatt Earp zijn familie, gerechtigheid en eerlijkheid de drie belangrijkste dingen in het leven. Dat heeft hij zo van zijn vader geleerd. Wyatt huwt met Urilla, zijn jeugdliefde, en gaat rechten studeren. Later vertrekt hij naar Wichita en daarna naar Dodge City. Daar krijgt hij de sheriffster opgespeld.

Bij het begin van de 21ste eeuw is de Amerikaanse multinational Umbrella Corporation uitgegroeid tot de absolute marktleider op het vlak van grensverleggende computertechnologie en het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. De politieke en economische invloed van het bedrijf op de samenleving is enorm. Slechts weinigen weten echter dat de onderneming zich voornamelijk bezighoudt met het onderzoek naar nieuwe biologische wapens en de genetische manipulatie van cellen. Wanneer er een dodelijk virus uitbreekt in 'The Hive', het geheime, ondergrondse labo van het bedrijf, stuurt de overheid een groepje elitesoldaten ter plaatse om te voorkomen dat de situatie uit de hand loopt.

Zes maanden na de uitbraak van een virus in Groot-Brittannië verklaart het Amerikaanse leger de ziekte onder controle te hebben. Hoewel een groot deel van het land nog steeds in quarantaine is, wordt Londen langzaam heropgebouwd en nemen de overlevenden opnieuw hun intrek in de stad. Maar wanneer een drager van het virus zijn weg naar de hoofdstad vindt en ziek wordt, breekt de hel opnieuw los.

Nadat Alice op het nippertje kon ontsnappen uit het ondergrondse Umbrella laboratorium The Hive, werd ze opgepakt. Nu ontwaakt ze in een ziekenhuis en slaagt erin te ontsnappen. Ze bevindt zich in het verwoeste Raccoon City, waar ze het samen met een groepje overlevenden, waaronder agente Jill Valentine en huurling Carlos Olivera, moet opnemen tegen het gruwelijke kwaad dat daar rondzwerft. Dit keer zijn zombies niet het enige, want er zwerft nog iets veel gruwelijkers door de straten van Raccoon City: de Nemesis, een vreselijk monster dat alles op z'n weg wil vernietigen.

Overlevenden van Raccoon City reizen door de Nevada-woestijn, hopende dat ze Alaska kunnen bereiken. Alice sluit zich bij deze karavaan aan, en bindt tezamen de strijd aan tegen de kwaadaardige Umbrella Corporation.

New Mexico, 1886. Een vader keert terug naar zijn gezin, tientallen jaren nadat hij hen had verlaten om bij de Apaches te gaan leven. Het blijkt dat zijn vrouw al lang is overleden en dat zijn nu volwassen dochter geen enkel begrip of gevoel meer voor hem heeft.

Winnie de Poeh, Knorretje, Uil en Teigetje besluiten de strijd aan te gaan in de stad Ashdown, de thuisbasis van Christopher Robin, en laten een bloedig spoor van dood en chaos achter.

Een team van jonge en onervaren National Guard-soldaten krijgt de missie om apparatuur te brengen naar een onderzoekskamp in de woestijn. Maar hier aangekomen ontdekken de soldaten dat het kamp volledig verlaten is. Als ze dan vreemde geluiden horen op hun walkietalkies, besluiten ze op onderzoek uit te gaan. Ze vinden dan echter al snel een groep gruwelijk misvormde en tevens hongerige mutanten.

Een bende bandieten berooft een bank in een goudzoekersstadje. Ze beseffen al snel dat ze zijn bedrogen terwijl de sheriff de achtervolging inzet.

Politieman Edward Maulis raakt geobsedeerd door de verdwijning van een jong meisje. Haar spoor leidt naar een eiland waar de bewoners zich vreemd gedragen. Maar Maulis laat zich niet uit het veld slaan en ontdekt dat de eilandbewoners zich bezighouden met bizarre, heidense rituelen.