Comèdia de caràcter coral que reflecteix la vida quotidiana, no exempta de dramatisme, d'un grup d'amigues de diverses edats d'una petita ciutat del sud. La protagonista, Shelby Eatenton (Julia Roberts), és una jove diabètica de salut molt precària que s'acaba de casar i que els metges han aconsellat no tenir fills.

Després de perdre el seu marit (David Duchovny) en un violent incident, Audrey Burke (Halle Berry), mare de dos fills, recorre a Jerry Sunborne (Benicio del Toro), un ex-heroïnòman que va ser el millor amic del seu marit a la infància. Audrey li ofereix aixopluc amb l'esperança que pugui ajudar-la a ella i als seus dos fills a superar una pèrdua tan terrible. Jerry lliura una batalla diària per allunyar-se de les drogues, però el seu paper inesperat com a pare potser pot constituir un estímul determinant en la seva rehabilitació.

Peter Bretter (Jason Segel) és un compositor que està fet pols des que Sarah Marshall (Kristen Bell), la seva xicota durant cinc anys, l'abandona. El seu mig germà Brian (Bill Hader) li suggereix que se'n vagi de viatge a Hawaii per aixecar l'ànim. A Peter li agrada la idea i viatja a un centre turístic a l'illa d'Oahu. Tan aviat com s'acaba de registrar a l'hotel, veu Sarah amb el seu nou xicot, el rocker britànic Aldous Snow (Russell Brand). Peter torna a enfonsar-se a la misèria, i només aconsegueix aixecar el cap gràcies a Rachel (Mila Kunis), una empleada de l'hotel.

Després que la ultrasofisticada parella formada per Bob i Carol decidís assistir a una aïllada teràpia de grup, les seves opinions al voltant del sexe canviaran de manera radical, per escàndol dels seus amics Ted i Alice.