Després de la ruptura d'un acord mil·lenari entre la humanitat i els poders invisibles d'un món fantàstic, l'infern a la Terra està cada vegada més a prop. Un líder despietat, que es maneja tant en el món dels humans com en el de les criatures, decideix trair als seus ancestres, i desperta a un exèrcit imparable de criatures diabòliques. Ara, en aquest moment de debilitat, el superheroi més dur haurà de combatre contra l'imparable líder i el seu exèrcit. És vermell, calent i incomprès… és Hellboy (Rom Perlman). Al costat del seu equip habitual de l'Agència d'Investigació i Defensa Paranormal, la piroquinética Liz Sherman (Selma Blair) i l'amfibi Aparti Sapien (Doug Jones), i comptant aquesta vegada amb el protoplásmico i místic Johann Kraus, Hellboy viatjarà entre els dos mons, fent front a les versions corpòries dels éssers invocats des del món de fantasia. Hellboy, que pertany als dos mons, haurà d'elegir entre la vida que coneix i el desconegut destí que li reclama.
Mèxic, 1821. Un emmascarat i romàntic heroi popular, conegut com El Guineu, lluita valentament contra el domini colonial espanyol a l'Alta Califòrnia. No obstant això, la vigília de l'alliberament de Mèxic, el despòtic governador don Rafael Montero descobreix que la Guineu és don Diego de la Vega. Un atac contra la casa del rebel, se salda amb la captura, la mort de la seva dona, el segrest de la seva única filla Elena i la destrucció de les seves propietats. Vint anys després, Montero torna de l'exili amb Elena, que ignora la identitat del seu pare, i es proposa comprar Califòrnia al president de Mèxic, el General Santa Anna.
L'Eddie i en Venom s'han fugat. Perseguits pels seus mons i cada cop més tancats, el duo es veu abocat a prendre una decisió devastadora que farà que caigui el teló sobre l'últim ball d'en Venom i l'Eddie.
John Steed (Ralph Fiennes), un home ben plantat, i Emma Peel (Uma Thurman), una dona sofisticada i astuta, són dos agents secrets que despleguen estil i elegància en la lluita contra el crim. Sir August de Wynter (Sean Connery), un antic membre del Ministeri de l'Interior, és un home molt ric i intel·ligent que planeja controlar el món per mitjà d'una moderníssima màquina del temps que representa una greu amenaça per a la humanitat, que es veurà exposada a imprevisibles i violentes tempestes de gel o a temperatures tòrrides. Però els herois no perden la calma ni tan sols en situacions tan aparentment irresolubles.