De film begint met een scène uit de originele film; WALL•E hangt aan de buitenkant van EVE’s schip en veegt met zijn hand door de ringen van Saturnus. Een van de steendeeltjes die hierdoor loslaat wordt een meteoriet en vernielt een lamp aan de buitenkant van het ruimteschip Axiom. Een BURN-reparatierobot (wat staat voor "Basic Utility Repair Nano Engineer") genaamd BURN-E wordt door de SUPPLY-R, een magazijnrobot, naar buiten gestuurd om de lamp te vervangen. Terwijl hij bezig is, arriveert EVE’s schip bij de luchtsluis aan en vliegt naar binnen. BURN-E wordt afgeleid door WALL•E en laat de lamp vallen.
Het is de 31e eeuw: de aarde is vernietigd door buitenaardse wezens. Een paar van de laatste mensen gaan opzoek naar een gigantisch apparaat dat in staat is om een nieuwe Aarde te maken.
Een dodelijk virus beëindigt voortijdig de levens van honderdduizenden mensen in Schotland, waarna het land door een grote muur hermetisch van de rest van de wereld wordt afgesloten. Mensen die proberen te ontsnappen worden doodgeschoten en de muur zelf herbergt allerhande wapens om vluchten van besmetten te voorkomen. 30 jaar later duikt het virus, 'The Reaper' genaamd, plots opnieuw op, ditmaal in hartje Londen.
Van de Gouden Tijd van de 20ste eeuw is er na de daaropvolgende oorlogen nog maar weinig te merken. In deze verwoeste dorre wereld voeren de mensen strijd om in leven te blijven. De enige verstrooiing die ze hebben is 'The Game', een spel zonder regels met als doel een hondenschedel op een stok te plaatsen. De 'Juggers' onder leiding van Sallow, zijn woeste strijders en genieten van de voorrechten van de winnaars: eten, alcohol en seks. Kidda heeft een enorme bewondering voor hen en wil absoluut lid worden van de 'Juggers'.
Een sci-fi-thriller over een ruimtemissie die is gestuurd om een verre planeet te terraformeren. De missie stuit echter op iets onbekends dat zijn eigen plan voor de planeet heeft.
De gevangene Hell is op de vlucht voor de vrouwen die momenteel regeren over de Verenigde Staten en komt in het stadje Frogtown terecht. De inwoners van Frogtown hebben enorm te lijden gehad onder de gevolgen van de atoomoorlog en zijn gemuteerd tot kikker-achtige wezens. Hell krijgt de opdracht om een groep vruchtbare vrouwen uit de klauwen van de kikkermonsters te bevrijden.
In het midden van de 27e eeuw is de Terran Confederation in oorlog met het Kilrathi Keizerrijk. Nadat een Terran-basis vernietigd is, hebben de Kilrathi de beschikking over een NAVCOM-unit met de hyperspace-coördinaten naar Aarde. Versterkingen zullen op z'n vroegst pas 2 uur na de vernietiging van de Aarde kunnen komen, en dus is het aan het vechtschip TCS Tiger Claw om de Kilrathi een paar uurtjes bezig te houden.