Året er 1878, i Lincoln County. John Tunstall, en britisk rancheier, ansetter seks opprørske gutter som "regulatorer" for å beskytte sin ranch mot den hensynsløse Santa Fe-ringen. Når Tunstall blir drept i et bakhold, erklærer regulatørene, ledet av den ville Billy the Kid, krig mot ringen. Da deres vendetta blir til en blodig raseri, blir de merket som lovløse, og blir målene for den største menneskejakten i vestens historie.

I 1970-tallets South Boston overtaler FBI-agenten John Connolly den irske gangsteren James "Whitey" Bulger til å samarbeide med FBI for å eliminere deres felles fiende: den italienske mafiaen. Black Mass forteller historien om denne uhellige alliansen som kommer helt ute av kontroll, noe som medfører at Bulger klarer å unngå lovens lange arm samtidig som han får mer makt og blir en av de mest beryktede gangsterne i USAs historie.