Simon vertelt het verhaal van de onwaarschijnlijke vriendschap tussen de Amsterdamse oerhetero en hasjdealer Simon en de schuchtere homoseksuele tandheelkundestudent Camiel.
Ohio, 1956. Jonathan is een verlegen, teruggetrokken tiener. Hij slaat de ene flater na de andere wanneer hij het meisje van zijn dromen, Marilyn wil aanspreken. Zijn toekomst ziet er plots heel wat rooskleuriger uit als hij de rebelse Gene leert kennen. Gene weet onmiddellijk alle meisjesharten te veroveren, en belooft Jonathan aan een vriendinnetje te helpen.
Jordan White en Amy Blue, twee ontspoorde jongeren, pikken een lifter genaamd X op. Als die een supermarkt-eigenaar door het hoofd schiet, volgt een uitzinnige roadtrip door psychopathisch Amerika. En ontstaat er een driehoeksverhouding tussen Jordan, Amy en X met alle fatale gevolgen van dien.
De 18-jarige Ian krijgt de kans om zijn maagdelijkheid te verliezen aan een meisje dat hij op het Internet heeft ontmoet. Hiervoor gaat hij samen met zijn vrienden op reis van Chicago naar Knoxville, maar alles leek makkelijker dan dat het uiteindelijk zal zijn...
Autoverkoper Murray bewoont samen met zijn kinderen een goedkoop flatje in een vooraanstaande wijk. Vivian, zijn onzekere en onervaren puberdochter, moet noodgedwongen op haar rebelse nichtje Rita passen, die een bewogen leven leidt vol seks, drugs en rock 'n roll.
Als Eli Michaelson de Nobelprijs wint, lijkt zijn ideale leven helemaal compleet. Zijn vrouw en zoon denken daar echter anders over. Het gedrag van Eli staat ze allerminst aan en beiden ergeren zich mateloos. Als de zoon op de avond dat zijn vader de Nobelprijs ontvangt gekidnapt wordt, eisen de kidnappers twee miljoen, oftewel het geld van de Nobelprijs. Tot overmaat van ramp weigert Eli het geld te betalen en er ontstaat een crisis.
Dustin is niet echt een grote versierder en wanneer hij gedumpt wordt door zijn vriendin roept hij de hulp in van zijn maatje Tank. Hij is niet alleen een meester in versieren, maar ook in het beledigen van vrouwen. Na een etentje met Tank rennen de dames gegarandeerd weer terug naar hun ex. Maar Dustins vriendinnetje Alexis blijkt precies Tanks type te zijn, ze weerstaat zijn geintjes met groot gemak en Tank valt meteen voor haar.
Het eerste wat Eugene (Zach Cregger) hoort wanneer hij wakker wordt uit een coma, is het feit dat zijn voormalige vriendin nu een model is in naaktbladen. Samen met zijn sex-verslaafde vriend Tucker (Trevor Moore) gaat hij op zoek naar haar. Ze komen erachter dat er een groot feest gegeven wordt, ter ere van het magazine. Eugene ziet zijn kans om haar terug te winnen.
Ray Pluto heeft veel problemen. Hij wordt in de roddelbladen gehekeld als de 'verliezeragent'. Zijn partner begint zich verdacht tot hem aangetrokken te voelen. Een paar scenarioschrijvers aan de andere kant van de gang blijven hem om hulp vragen. De hoofdinspecteur van zijn gebouw wordt neergestoken door boeven die zijn ingehuurd door zijn eigen opstandige dochter. Als klap op de vuurpijl kan een seksueel agressieve chiropractor Ray's ondergang betekenen.
Los Angeles. Nikki is een echte vrouwenverslinder. Hij geeft een hoop feestjes, waar hij altijd populair is bij de vrouwen. Alles loopt op rolletjes, totdat hij de bloedmooie Heather (Levieva) ontmoet. Zij speelt namelijk dezelfde spelletjes die hij speelt en zo lijken de rollen opeens omgedraaid.
Na zeven jaar huwelijk staat een koppel (hij een arts, zij een bankier) op de helling: ze zitten in een midlifecrisis en hun seksleven is zo goed als voorbij. Om hun seksleven, en daarmee het huwelijk een nieuwe impuls te geven, wint de man informatie in bij een seksuoloog.
Wanneer de, door zijn ouders onderdrukte tiener Chris Hughes erachter komt dat hij allesbehalve populair is, besluit hij er iets aan te doen. Hij geeft een enorm eindexamenfeest. Dit feest zal zijn ware "coole" aard moeten bevestigen. Helaas loopt het niet zoals hij het gepland heeft. Hij is de wanhoop nabij op het moment dat hij hoort dat zijn ouders niet zijn echte ouders zijn. Zijn ware ouders zijn helaas overleden en laten hun gehele zakenimperium na aan hun enige zoon. Laat dit nou net een uitgevers-imperium zijn van het meest gewilde seksblad! Tja, als je daar niet populair van wordt...
Het leven van Fritz is niet meer wat het geweest is, hij is getrouwd heeft kinderen en het leven is een grote sleur. Fritz breekt uit de sleur om een joint te roken en gaat dromen over zijn andere acht levens.