Rory dan Cobby adalah pasangan tak terduga: ayah yang putus asa dan mantan narapidana yang dipersatukan untuk melakukan perampokan. Ketika misinya kacau, mereka bekerja sama dengan orang yang tak lazim, terapis Rory, untuk melarikan diri dari polisi, birokrat kolot, dan bos kriminal pendendam.

Penjaga malam museum yang malang, Larry Daley, harus mencari nafkah dengan menghidupi teman-teman pameran karena mereka sudah dipindahkan ke arsip di Smithsonian Institution. Petualangan (salah) Larry kali ini antara lain pertemuan dekat dengan Amelia Earhart, Abe Lincoln, dan Ivan the Terrible.

Dalam sekuel jenaka ini, ketiga sahabat, Alvin, Simon, dan Theodore melakukan perjalanan lintas negara demi menghentikan wali mereka, Dave, melamar pacarnya.