Het 'Umbrella-incident', dat plaatsvond in Raccoon City, werd door de overheid beëindigd met een krachtige raketaanval met de intentie het zombie-virus volledig uit te roeien. Nu, zeven jaar later, wordt er op een vliegveld ergens in de Verenigde Staten echter opnieuw een zombie uitgezet. Het vliegveld begint zich langzaam maar zeker te vullen met de ondoden, en het macabere incident van zeven jaar eerder lijkt zichzelf te herhalen. Claire Redfield is toevallig aanwezig op dit vliegveld.
Als militair Sarah haar zieke moeder naar het ziekenhuis brengt, ontdekt ze dat een heleboel mensen in het Amerikaanse stadje tegelijkertijd ziek zijn geworden. Het duurt vervolgens niet lang voor het gruwelijke virus dat deze zieke mensen in hun lichaam hebben hun drager transformeert in bloeddorstige wezens. Sarah, een paar collega's en nog wat andere mensen worden vervolgens aangevallen door deze hongerige monsters. Ze moeten nu alles op alles zetten om uit de handen van deze zombies te blijven en te overleven.
Als een geheim experiment van de overheid per ongeluk uit de hand loopt, wordt een dodelijk virus losgelaten en komt terecht in een stripclub in Sartre, Nebraska. Het virus zorgt ervoor dat een aantal sexy strippers in de stripclub in levende doden veranderen. De bezoekers die de stripclub vervolgens bezoeken en oog in oog komen te staan met deze zombie strippers, krijgen een behoorlijk wilde nacht te verduren.
Heather wordt gekweld door een verborgen familievloek en leeft afgezonderd aan de rand van een klein stadje. Wanneer ze valt voor de rebelse Jonny, dreigt hun connectie Heathers onderdrukte verlangens te ontrafelen, waardoor ze wordt verleid om het dier in zichzelf los te laten.
Meester in het zwaardvechten Tao (Steven Seagal) is de leider van een speciaal team, die op een zeer bloederige missie gaat. Hun doel? Vampiers. Er is een virus uitgebroken in een ziekenhuis en door dit virus zijn bijna alle patiënten geïnfecteerd geraakt. Ze veranderen in bloeddorstige vampiers. Tao en zijn team zijn de enige hoop van de overlevenden en hij weet dat de enige manier om dit op te lossen is om de vampiers om te brengen.
De aarde wordt overspoeld door een horde ondode zombies. Slechts enkele steden waren in staat zichzelf te isoleren en zichzelf in ieder geval tot op zekere hoogte te redden – althans voorlopig. Een groep overlevenden, waaronder Toni, Seiler , Sharon en Doc , worden alleen door een hek van de ondoden gescheiden. Maar de dreiging komt niet alleen van buitenaf, maar ook van binnenuit: de gevolgen van fracking dreigen nu ook overlevenden van de zombie-apocalyps te doden. Het is aan een kleine groep jonge milities die zichzelf ZK voor Zombie Killers noemen om de problemen op te lossen - zowel buiten als binnen de steden.