På East High School er Troy Bolton og Gabriella Montez et uovertruffent par på scenen, med stemmer, der får andre til at blegne. Den eneste ulempe er bare, at der er ingen der ved det. Så da det er tid til udtagelse til skolens prestigefyldte musical, vil de selvfølgelig stille op. Men problemet er, at Troys vigtige basketball-kamp og Gabriellas holdkonkurrence for unge genier, løber af stabelen på nøjagtig samme tidspunkt. Og det bliver ikke nemmere, da deres største konkurrenter, søskendeparret Sharpay og Ryan Evans, bruger beskidte tricks for at stoppe de nye udfordrere.
18 år efter Brødrenes legendariske "Mission for Gud", er det lykkedes Elwood Blues at slippe ud af fængslet, hvor han opdager, at meget har ændret sig i den tid, han har været væk! Hans partner, Jake, er forsvundet, hans band er gået i opløsning, og børnehjemmet, hvor han voksede op, er blevet revet ned. Elwood indser hurtigt, at han må drage ud på en helt ny mission: at få samlet det gamle band igen denne gang med hjælp fra en bluesfyldt bartender, deltage i Queen Mousettes "Battle of the Bands" og få en forældreløs dreng ind på rette spor igen. Midt i al forvirringen er han også nødt til at overbevise politiet om, at der er magi i musikken...