En nyansatt nattevakt på nasjonalhistorisk museum, oppdager at en eldgammel forbannelse får dyrene og utstillingene på museet til å komme til live om natten.

Sist gang vi så Evan Baxter (Steve Carell) ble han torturert på lufta av sin rival Bruce Nolan - i TV kanalen der de begge jobbet i Buffalo USA. Tiden har gått og Evan har nå gjort opp med Bruce, og har gått videre til større og bedre ting. Nylig valgt til Senator for New York, har han flyttet til Washington D.C. for å bli en stor mann i kongressen. Imidlertid er han ikke i Kongressen for å tjene det amerikanske folk, men for å følge kallet fra "Den Allmektige" (Morgan Freeman), som har gitt Evan i oppgave å bygge en ny ark, som Noah gjorde før ham. Med liten tid og en familie som føler seg oversett i forhold til Evans nyfunne kall, må han gjøre oppgaven Gud har gitt ham. Det viser seg å bli et uvanlig eventyr for en mann som bare ville tjene sitt land, men som ender opp med å tjene hele menneskeheten.