Dr. Lawrence Gordon en Adam, twee mannen die elkaar nooit eerder hebben gezien, ontwaken vastgebonden in een smerige, oude badkamer.
Na een spectaculaire schietpartij met de politie gaan een paar leden van de gestoorde en moordzuchtige familie Firefly op zoek naar nieuwe slachtoffers. Ondertussen is de broer van sheriff Wydell, een eerder slachtoffer van de familie, razend over de dood van zijn broer. Hij wil niets liever dan wraak nemen op het groepje psychopaten...
Detective Eric Matthews (Donnie Wahlberg) onderzoekt een bloederige moord en het gevoel bekruipt hem dat Jigsaw, de moordenaar die een spoor van lichamen en lichaamsdelen achterliet, weer actief is. Hij krijgt snel gelijk. Deze keer heeft Jigsaw niet twee mensen opgesloten, maar maar liefst acht personen die elkaar niet kennen en niet weten wat hun onderlinge connectie is. Ze zullen alleen kunnen overleven wanneer ze hun verstand gebruiken. Dat geldt ook voor Matthews, voor wie de tijd steeds meer begint te dringen.
De gestoorde seriemoordenaar Jigsaw besluit zijn zieke spelletjes door te zetten. Deze keer heeft hij het gemunt op Lynn en Jeff. Lynn is een getrouwde moeder van in de dertig, die wordt gekidnapt door Jigsaw. Lynn heeft namelijk een paar donkere geheimen voor haar familie verborgen gehouden.
Een jong stom meisje komt op jonge leeftijd in een bordeel terecht nadat haar ouders zelfmoord hebben gepleegd. Ze wordt daar mishandeld. Uiteindelijk neemt ze wraak op iedereen die haar pijn gedaan heeft.
Drie jongens, twee Amerikanen en een IJslander, trekken door Europa. Tijdens hun reis wordt hen verteld over de hemel op aarde voor de Amerikaanse backpackers: Een "Hostel" in Slowakije waar het krioelt van de gewillige Oost-Europese dames. Wanneer ze op de plaats van hun bestemming aangekomen zijn, maken de jongens binnen de kortste keren kennis met aantrekkelijke dames uit Slowakije. Dus het feest kan losbarsten. Langzaam maar zeker komen de jongens erachter dat er méér aan de hand is dan zij denken.
Een beruchte bandiet die door een homesteader en zijn vrouw naar de gevangenis wordt begeleid, blijkt over satanische krachten te beschikken. Hij gebruikt ze tegen de vrouw van de man in een poging haar te bezitten en hem te helpen ontsnappen.
Marc Stevens (Laurent Lucas), een Franstalige Belgische charmezanger trekt voor zijn optredens door de Ardennen. Op een regenachtige nacht neemt hij de verkeerde afslag en verdwaalt in het verlaten bos. Tot overmaat van ramp begeeft zijn auto het. Marc vindt een slaapplek in de uitgestorven herberg van Paul Bartel. Op het eerste oog een vriendelijke en behulpzame man...
Drie Amerikaanse studentes studeren aan de kunstacademie in Rome. Ze besluiten een weekendreisje te maken en komen onderweg een prachtige dame tegen, die bij hen in de klas model heeft gestaan, en ook een tripje maakt. Ze nodigt de drie uit met haar mee te gaan, maar van een ontspannen reisje blijkt al snel geen sprake meer te zijn..
De voormalige missionaris Katherine Winter is volledig van haar geloof afgestapt sinds haar familie op tragische wijze door moord om het leven kwam. Vanaf dat moment staat haar leven in teken van het ontkrachten van het christelijke geloof. Wanneer zij echter een reeks mysterieuze gebeurtenissen in een kleine stad in Louisiana gaat onderzoeken, komt ze tot de conclusie dat de wetenschap niet overal een antwoord op heeft ...
Drie dames besluiten een gezellig weekeindje in de bossen te gaan kamperen. Daar worden ze door twee gestoorde jongens en hun moeder gevangen en gemarteld. Eén van de dames sterft, en de andere twee besluiten wraak te nemen op de gestoorde familie.
Het gemutileerde lijk van een vrouw wordt gevonden met de mysterieuze boodschap WAZ in haar huid gekerfd. De doorgewinterde smeris Eddie Argo en zijn partner Helen Westcott worden op de zaak gezet. Ze ontdekken al snel dat de moord niet op zichzelf staat, maar onderdeel uitmaakt van een diabolisch plan van een mysterieuze seriemoordenaar die zijn slachtoffers op gruwelijke wijze doodmartelt. De aanwijzingen die de moordenaar achterlaat brengen op een spoor dat hem tot de huiveringwekkende waarheid brengt...
Jennifer (Elisha Cuthbert) is een model dat, samen met een chauffeur, gekidnapt wordt door een seriemoordenaar en vastgehouden in een klein kamertje. Terwijl de psychopaat hen systematisch terroriseert, putten de slachtoffers kracht uit elkaar en worden ze verliefd.
Dit laatste deel van Dario Argento's Three Mothers trilogie vertelt het verhaal van Sarah, een jonge Amerikaanse studente. Op een dag opent Sarah per ongeluk een zeer oude urn, waardoor de krachten van een gevaarlijke heks worden bevrijd. Vanaf dat moment komen steeds meer kwaadaardige heksen naar Rome en moet Sarah haar eigen krachten gebruiken om de 'Mother of Tears' te stoppen.
Een verlegen, stotterende professor brengt satanist Aleister Crowley weer tot leven.