Yakuza-bossen Anjo bliver myrdet og hans sadomasochistiske, bindegale højre hånd Kakihara sætter sig for at finde morderen ved at torturere enhver mistænkt. Samtidig melder den mystiske og brutale lejemorder Ichi sig på banen. Da Kakihara hører om hans evner, så må han bare møde denne smertens mester. Imens forstætter jagten på Anjo morder.
Kriminalbetjent Nick Conklin og hans makker Charlie sendes til Osaka for at overdrage en japansk gangster, der har begået et dobbeltmord i New York, til det japanske politi. Men snart er morderen på fri fod, og de to amerikanere må begive sig ud i Osaka's underverden for at fange morderen, der har forbindelse til den magtfulde japanske mafia.