Den indadvendte Jules og den erfarne Jim bliver bedste venner i mellemkrigstiden, hvor de begge forelsker sig i den overjordisk skønne Catherine. Jim lader galant Jules gifte sig med Catherine, men den lidenskabelige Catherine trives med usikkerheden og med flere tilbedere, så de tre indleder et trekantdrama, hvor generøsiteten bliver forudsætning for såvel venskab som kærlighed.
En DJ, en alfons og en italiensk turist er blevet fængslet i New Orleans. På trods af uenigheder og had mellem dem, lægger de en plan for at slippe ud.
Vincent er en kold og beregnende lejemorder, der anses for en af de bedste. Max er taxichauffør med store drømme, der aldrig bliver til noget. En skæbnesvanger nat kommer Max til at køre for Vincent, der er på vej ud for at udføre sin næste opgave. En nat, fem stop, fem attentater og en flugtscene. Deres skæbner knyttes sammen, og ingenting bliver nogensinde det samme igen. En nat der forandrer alt...
Fordomme stikker deres grimme fjæs frem overalt. Usikkerhed, frygten for de anderledes styrer vores tanker, udløser utryghed, vrede og had. Racismen er katalysatoren, der i løbet af to mørke døgn i L.A. væver tilfældige menneskers liv og død uløseligt sammen. Det er en ond spiral, som vi, der ser filmen, bliver en del af. Når en iransk butiksejer køber en pistol, er vi sikre på, at den skal bruges. Når en mexicansk far giver sin usynlige skudsikre kappe til sin 5-årige datter, er vi overbeviste om, at noget frygteligt vil ske.
En gal bombemand placerer en bombe på en bus. Hvis bussen sætter farten ned til under 50 miles i timen, ryger bomben i luften. Nu er det op til den unge strømer Jack Traven at afmontere bomben - om bord på bussen, i fuld fart gennem Los Angeles og med en ung kvindelig passager uden kørekort bag rattet.
Modsætninger mødes og sød musik opstår og her kunne historien så have sluttet. Den unge, smukke Alison (Katherine Heigl) er blevet tilbudt drømmejobbet på en stor tv-station. Ben (Seth Rogen) derimod bor sammen med fire gamle venner, hvis dagligdag mest af alt minder om en stor abefest. Alt ser som bekendt anderledes ud igennem sprittåger og da Alison og Ben lettere lakket til mødes en aften i byen er det mere end musik, der opstår. Men da Ben nogle uger senere bliver ringet op af Alison, er det ikke for at invitere ham ud på en ny date. Det er for at fortælle, at hun er gravid. Hvad man har nu er to mennesker, der helst ikke vil have noget med hinanden at gøre, en misbilligende storesøster, en mand der under tøflen, Bens noget anstrengende venner og en masse spørgsmål.
Los Angeles 2028. Hotel Artemis er et hemmeligt og eksklusivt hospital for kriminelle medlemmer. Oversygeplejersken Jean Thomas har styret stedet i 22 år og har uden problemer behandlet mordere, tyve og gangstere i en topmoderne skadestue med de nyeste behandlingsmetoder. Udenfor ordensmagtens radar ankommer nogle af verdens farligste kriminelle og indtil nu har de overholdt Hotel Artemis’ regler om ikke at myrde andre patienter indenfor murerne.
Det er den 4. juli, uafhængighedsdag, og der er dømt fest! De fire venner, Julie, hendes fyr, Barry, veninden Helen og hendes fyr, Ray, kører op til et øde udkigspunkt for at blive godt og grundigt fulde, inden de begynder på deres voksenliv og planlagte karrierer. De får rigeligt inden for vesten, men alting er stadig skægt. Lige indtil de på tilbagevejen med et flænsende bump rammer et eller andet på vejen. Et eller andet, der i mistænkelig grad ligner et menneske. Hvad nu? Skal deres liv være forbi, næsten inden det er begyndt?! Nej! De smider kroppen i havet og kører dybt rystede hjem. Og så sker der ikke mere. Før næste sommer. Hvor en eller anden sender Julie et brev. "Jeg véd, hvad du gjorde sidst sommer". En eller anden har besluttet, at regningen skal betales... Med blod!