Parker mengalami krisis identitas yang besar. Lelah menjadi Spider-Man, ia memutuskan untuk mengesampingkan alter ego superhero-nya, yang membuat kota menderita akibat pembantaian yang ditinggalkan oleh Doc Ock yang jahat. Sementara itu, Parker masih belum bisa menunjukkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, seorang gadis yang dicintainya sejak kecil. Kemarahan tertentu mulai muncul dalam diri sahabatnya, Harry Osborn...

Fantastic Four kembali ke layar lebar sebagai musuh baru yang sangat kuat yang mengancam Bumi. 'Silver Surfer' yang tampaknya tak terhentikan, tetapi semuanya tidak seperti yang terlihat dan ada musuh lama dan baru yang menimbulkan ancaman yang lebih besar daripada yang disadari oleh para pahlawan super pemberani itu.

Bruce Banner, seorang peneliti genetika dengan masa lalu yang tragis, menderita paparan radiasi besar di laboratoriumnya yang menyebabkan dia berubah menjadi monster hijau yang mengamuk saat dia marah.