2人の黒人刑事コンビが繰り広げるアクション・ムービー。犯罪都市マイアミ。ある夜、市警始まって以来の大胆不敵な窃盗事件が発生した。警察内部に保管してあった1億ドル相当の押収ヘロインが跡形もなく消失したのだ。内部調査班が動きだし外部に洩れる前の解決が至上命題となった為、猶予は72時間しかない。麻薬調査班を率いるハワード警部は、この任をマーカス＆マイクのコンビに命ずる。

この新しい冒険では、マイアミの麻薬探偵マイク・ローリー（ウィル・スミス）とマーカス・バーネット（マーティン・ローレンス）が、マイアミのエクスタシーデザインの陰謀を暴こうとするハイテクチームの一員として割り当てられます。 しかし、彼らは無意識に麻薬王、ジョニー・タピア（ジョルディ・モラ）が関与する致命的な陰謀を発見します。 さらに悪いことに、DEAの秘密捜査官であるマーカスの美しい姉妹であるシド（ガブリエルユニオン）は、クロスファイアに巻き込まれ、ヒーローたちを法の端に追いやることを余儀なくされました。 キューピッドがマイクとシドの上を飛行し始めると、すべてがさらに複雑になり、保護者の兄弟の怒りを引き起こします。