Terwijl de orkaan Katrina op New Orleans afstormt, ligt de bejaarde Daisy op haar sterfbed. Ze vraagt haar dochter om voor te lezen uit een oud dagboek. Het dagboek vertelt het bijzondere verhaal van Benjamin Button.
Jim Stark is de 'new kid in town'. Overal waar hij gewoond heeft heeft hij problemen veroorzaakt, wat dan ook de reden is dat zijn familie weer eens is verhuisd. Hij hoopt de liefde te vinden die hij niet van zijn familie krijgt.
In het Berlijn van 1930 treedt de Amerikaanse zangeres Sally Bowles regelmatig op in een nachtclub. Terwijl de macht van de nazi's groeit, ontmoet Bowles allerlei totaal verschillende mensen. Met twee van hen begint zij een relatie, wat leidt tot een zwangerschap.
Leonard (Joaquin Phoenix) is een aantrekkelijke, maar depressieve man die na een pijnlijke breuk in zijn liefdesleven weer bij zijn ouders is gaan wonen. Zijn ouders proberen hem weer aan een nieuwe vriendin te helpen, maar hun pogingen blijken niet aan Leonard besteed. Dan ziet hij op een avond vanuit zijn raam de mysterieuze Michelle (Gwyneth Paltrow). Zij woont sinds kort in hetzelfde gebouw, in een appartement dat betaald wordt door een rijke man met wie zij omgaat.
In Ierland heeft de voormalige bokser Douglas 'Arm' Armstrong zich opgewerkt als de gevreesde bodyguard voor de familie Dever, die in het drugwereldje zit. Douglas poogt op persoonlijk vlak een goede vader te zijn voor zijn vijfjarige autistische zoontje Jack. Verscheurd tussen de twee families bevindt Arm zich in een moeilijke situatie, zeker wanneer aan hem gevraagd wordt een moord te begaan. Het juiste willen doen kan weleens iedereen die hij liefheeft in gevaar brengen.
Stewart Kane is een Ierse immigrant die woont in het Australische plaatsje Jindabyne. Wanneer hij met drie vrienden een vistochtje houdt ontdekken ze het lichaam van een dode vrouw in de rivier. In plaats van hier melding van te doen vervolgen ze hun visreisje om pas dagen later aangifte te doen. Stewart's vrouw is echter zwaar geschokt door deze onverschilligheid en probeert er alles aan te doen om het meisje een laatste eer te bewijzen.