Thomas og hans gruppe af undslupne sætter alt ind på at finde en kur mod den frygtelige sygdom, som forvandler mennesker til zombie-lignende væsner. Derfor forsøger de at bryde ind i 'Last City'. Men for at komme ind i den, skal de igennem den farligste labyrint, de nogensinde har stået over for. Vil det lykkes dem at komme levende ind i byen - og vil de endelig få svar på de spørgsmål som har fulgt dem, siden de vågnede op inde i den første labyrint?

Kultskuespilleren Jeffrey Combs har den centrale rolle som den dekadente rigmand Shepard Lambrick, der holder nogle meget specielle middagsselskaber. De inviterede gæster er alle folk med financielle problemer. Lambrick tilbyder dem at deltage i en konkurrence. Den, der vinder, får alle sine pengeproblemer løst med et snuptag. Men hvad med dem, der ikke vinder? Brittany Snow (American Dreams) er pigen Iris, der tager med til dette arrangerment for at hjælpe sin syge bror.

En solformørkelse skygger for solen, og hele Rom ligger i skygge en varm sommerdag. Luksus-eskortpigen Diana er en seriemorders næste udvalgte offer. En biljagt gør Diana blind, politiets efterforskning fører ingen vegne, og morderen er stadig fast besluttet på at gennemføre, hvad han er begyndt på. Dianas kamp for overlevelse sker nu på helt andre betingelser.