Victor Frankenstein is geobsedeerd met het idee van het creëren van leven. Samen met zijn leraar en tevens assistent Paul Krempe werkt hij verder aan zijn theorie.
Na jarenlang hun mannen te hebben geholpen te klimmen op de ladder van succes, zijn drie middelbare rijke vrouwen gedumpt voor jongere, welgevormde vrouwen. Maar het trio is vastbesloten hun pijn om te zetten in geldelijk gewin! Ze bedenken een slim en duivels plan om hun ex'en te raken waar het écht pijn doet: hun portemonnee!
Vijf jaar na de gebeurtenissen in de eerste film zitten de Ghostbusters midden in de rechtszaken, en raken ze bankroet. Wanneer Dana echter weer problemen begint te krijgen met geesten komen de jongens weer in actie. Ze worden echter al snel gearresteerd. De Ghostbusters komen er achter dat New York opnieuw op het punt staat door bovennatuurlijk kwaad overspoeld te worden, en besluiten de stad nogmaals te redden.
Grafschenders bevrijden de Wolf Man, die in het ziekenhuis weer in zijn verschrikkelijke alterego verandert. Omdat hij van de vloek af wil stuurt een oude dame hem naar Baron Frankenstein.
Na het Wilde Westen getemd te hebben moeten Chon Wang en Roy O'Bannon iets rechtzetten in Londen. Wanneer een Chineze rebel Chon's vader vermoordt en naar Engeland vlucht zijn Chon en Roy op wraak uit. Chon's zuster Lin ontdekt een wereldwijde samenzwering om de koninklijke familie te vermoorden, maar niemand gelooft haar.
Henry Bell en Karen Knightly ontmoeten elkaar toevallig op de Tower Bridge in Londen. Hoewel ze allebei van plan waren zelfmoord te plegen, besluiten ze nu samen wraak te nemen op hun vijanden.
De gekwelde Miriam staat op het punt van haar man te scheiden. Na elkaar jaren niet te hebben gezien, gaat ze bij haar jongere zus op bezoek. De problemen beginnen als Miriam zich door haar zus en schoonbroer verraden voelt. Ze zint op wraak.