Fra vikingernes oplevelser med fluesvampen til de sydamerikanske indianers oplevelse med kokaplanten. Siden tidernes morgen har mennesket eksperimenteret med sind og sjæl, og da den unge fysiolog Dr. Jessop under en rejse til Mexico finder en meskalinholdig svamp, starter han et frygtindgydende forsøg med sig selv. En dag forvandler en af hans forsøg ham til et slags abemenneske, og kun hans kone, antropologen Emily, kan redde ham.

Dr. Peyton Westlake (alias Darkman) får hjælp af en af sine forskerkolleger og er langt om længe ved at finde ud af, hvordan han vender tilbage til sit tidligere jeg. Men en række tragiske tilfældigheder gør, at han bliver tvunget til at genopleve det mareridt, der vansirede ham. Darkman opdager til sin rædsel, at Durant alligevel ikke er død. Darkman forsøger at hævne sig på Durant, men opdager hurtigt, at hans nemesis nu er endnu mere ond og grådig og fast besluttet på at blive underverdenens mest magtfulde leder.

Peyton øjner imidlertid en mulighed for omsider at finde frem til den rette formular, da en vis Dr. Bridget Thorne tilbyder ham brugen af det avancerede udstyr i hendes laboratorium til gengæld for, at hun må foretage nogle undersøgelser af hans nervesystem. Hvad Westlake ikke ved, er, at den skruppelløse Dr. Thorne er i ledtog med en gemen gangster ved navn Paul Rooker, der er ude på at afsløre hemmeligheden bag Darkmans overmenneskelige styrke, så han kan fremstille et serum og bruge det på sine egne håndlangere.

Vi er i en nær fremtid. Planetens energiproblemer er muligvis på nippet til at blive løst, da firmaet Alterplex Corporation starter deres nye energikilde 'the tower', der skal suge energi fra en parallel verden ind i vores. Det går naturligvis ikke helt efter hensigten, og det bliver op til den tidligere NASA pilot Will Porter (Dan Stevens) at tage på en hemmelig mission til den alternative verden for at løse problemet. Store dele af filmen ses fra hans synspunkt i klassiske computerspil POV stil.