Zesendertig jaar na de gebeurtenissen in de eerste film keert de familie Deetz terug naar Winter River na de onverwachte dood van Charles Deetz. Lydia's leven staat op zijn kop als haar rebelse tienerdochter Astrid het mysterieuze model van de stad op zolder ontdekt en het portaal naar het hiernamaals per ongeluk wordt geopend, waardoor Betelgeuze vrijkomt.
Omdat Louis Creed een baan heeft aanvaard als arts in een kleine stad in Maine, verhuist het hele gezin van Chicago naar hun nieuwe adres. Ze voelen zich onmiddellijk thuis in hun nieuwe, prachtige woning, maar het huis is wel gelegen aan een gevaarlijke snelweg. Talloze honden en katten werden al door vrachtwagens aangereden, en vonden daardoor de dood. Er is dan ook een echt dierenkerkhof, waar de kinderen uit de buurt al generaties lang hun trouwe viervoeters begraven. Op een dag wordt ook Church, de poes van Ellie Crandall, door een vrachtwagen gegrepen. Samen met buurman Jud gaat Louis het onfortuinlijke dier begraven op een plekje achteraan het kerkhof. De verbazing van Louis is groot, wanneer enkele uren later Church weer aan de deur staat. De poes is springlevend.
Hoewel het eenzame spookje Casper alleen op zoek is naar een vriendje om mee te spelen, jaagt hij tot zijn grote verdriet de mensen keer op keer de stuipen op het lijf. Totdat Kat in Casper's spookhuis Whipstaff Manor komt wonen. Haar excentrieke vader Dr. James Harvey, een ervaren spokenverdrijver, is ingehuurd door de nieuwe eigenaars van het huis, de onuitstaanbare Carrigan Crittenden en haar partner Dibs, om Casper en de andere spoken weg te jagen.
De bekende psychiater Dr. Marcus gebruikt zijn eigen, vaak brutale methoden om zijn doel bij zijn patiënten te bereiken. Dit is ook het geval met de zes gevangenen van een psychiatrisch ziekenhuis, die allemaal hun eigen moordverhalen hebben en deze aan hem onthullen. dr. Marcus heeft echter geen idee dat er een zevende patiënt is die alle anderen met elkaar verbindt...
De geesten raken nijdig als hun spookhuis op het punt staat te worden afgebroken om plaats te maken voor een winkelcentrum.