Een postkoets is met zeven passagiers van uiteenlopende achtergrond onderweg van Tonto, New Mexico, naar de nederzetting Lordsburg. De passagiers zijn: Dallas, een prostituée, die Tonto moet verlaten; de zwangere Lucy Mallory, vrouw van een officier in Lordsburg; Hatfield, een vlotte prater en kaartspeler, die een oogje heeft op Lucy; de arts en dronkaard Dr. Boone; de nerveuze drankhandelaar Peacock; de corrupte bankier Gatewood en de gezochte wraakzuchtige outlaw Ringo Kid, die onderweg is ingestapt. Buck is de koetsier en sheriff Willcox zit naast hem om het gezelschap te beschermen. Wat een standaard reis zou worden blijkt al snel een levensgevaarlijke rit te worden door Apachen, die onder leiding van de beruchte Geronimo op het oorlogspad zijn. De reizigers zijn om te overleven daardoor op elkaar aangewezen.
Trinity ontmoet na lange tijd zijn broer Bambino weer in een afgelegen dorp aan de Mexicaanse grens. Bambino draagt tot zijn verbazing een sheriffster, maar Joe ontdekt al snel dat het hier om een nepster gaat, temeer daar Bambino zich gespecialiseerd heeft in veediefstal.
Een groep bandieten terroriseert elk jaar een klein Mexicaans boerendorpje. De dorpsoudsten sturen drie boeren naar de Verenigde Staten om huurlingen te vinden die ze willen beschermen. Ze vinden er uiteindelijk 7.
Het is 1883. De voormalige gunfighter Charley Waite werkt, evenals de 16-jarige Spanjaard Button en de kok Mose, nu als veedrijver voor Boss Spearman, de oude leider die met een kudde vee door het land trekt. Wanneer het viertal op een dag met hun vee langs het stadje Harmonville komt en deze voor aankopen aandoen, worden ze bedreigd door de corrupte sheriff Poole, die op de loonlijst staat van de invloedrijke grootgrondbezitter Denton Baxter.
De officier van justitie wil een spoorbaan aanleggen door de stad Rock Ridge en doet er alles aan om mensen uit de stad te jagen. De bewoners vragen de gouverneur om een nieuwe sheriff, maar hij wil niemand opofferen. De officier van justitie geeft hem dan het idee om een opstandige zwarte man als sheriff te sturen en de geschiedenis in te gaan als de eerste gouverneur die een zwarte een belangrijke positie heeft gegeven. De zwarte is echter beduidend slimmer dan de dorpsbewoners en is dan ook niet van plan om tussen zes planken te eindigen.
Frank T. Hopkins, een van de beste paardrijders op de lange afstanden, brengt z'n tijd door als artiest in Wild West shows. Z'n claim dat zijn paard Hidalgo het beste ter wereld is valt niet in goede aarde bij een Arabische sjeik, die hem uitnodigt dit te bewijzen in een 3000-mijl lange race door de Arabische woestijn.
Will Penny is een door het leven getekende cowboy die z'n leeftijd achter een martiale snor verbergt. Op zijn oude dag neemt hij nog een klusje aan, waarvoor hij zijn intrek neemt bij een door haar man verlaten vrouw en haar zoon in een hut in de bergen.
Samen met zijn oude makkers Doc en Chavez en drie nieuwe kompanen gaat Billy The Kid weer op pad. De tijden zijn echter veranderd en de boeren en grootgrondbezitters laten de macht van het geld spreken en trachten hun economische positie te bestendigen door schijnbaar fatsoen en politieke invloed. In dat wereldbeeld is er geen plaats voor avonturiers zoals Billy The Kid en zijn Regulatorbende.
Peking, 1881. Om aan een gedwongen huwelijk te ontsnappen is prinses Pei Pei met een escorte naar Amerika gevlucht. Ze is maar nauwelijks op Amerikaanse bodem of de jonge vrouw beseft dat ze in een val is gelokt. Haar begeleiders blijken immers gangsters te zijn die haar enkel tegen een mooie geldsom willen loslaten. Chon Wang, meester in de martial arts, belooft aan de Chinese keizer dat hij de prinses zal redden.
Cowboy-maatjes Pete en Big Boy vervoeren hun vee op de vooroorlogse manier. Dat blijkt moeilijk genoeg want Jim Ed Love en Big Boys broertje Little Boy zijn hier geen voorstanders van. En tot overmaat van ramp drijft femme fatale Mona een wig tussen de vrienden.
In het "wilde westen" wordt er op een dag een bekende wetenschapper dood aangetroffen. Speciaal Agent Artemus Gordon moet samenwerken met James West, een schietgrage cowboy, om achter de daders aan te gaan. Het onderzoek leidt naar Dr. Arliess Loveless, die de beste wetenschappers uit het land ontvoerd heeft.
Het is de 40-ste verjaardag van Mitch Robbins en zijn dag begint goed totdat hij terugkeert naar huis en zijn broer Glen op zijn bank vindt. Hij staat op het punt om een leuke nacht door te gaan brengen met zijn vrouw als hij ineens een een schatkaart van Curly vindt. Samen met Phil en de jammer genoeg met Glen, probeert hij de schat van Curly's vader te vinden in de woestijn van Arizona.
Een oude kerel herinnert zich enkele capriolen van de mannen en vrouwen uit zijn westelijke stad, wilder en wolliger dan Tombstone of Dodge City. In deze stad is niemand een goede schutter, de vrouwen hebben honger naar nieuw vlees en er zijn grappenmakers in overvloed. Een vreemdeling wandelt de stad binnen en blijkt resistent tegen de chaos, en nadat hij een paar cowboy-blindgangers heeft aangetrokken, begint hij de stad op te ruimen.