Efter en lang og succesrig karriere som lejemorder er Charly blevet en retskaffen mand. I tre år har han levet et stille liv sammen med sin kone og to børn. Men en morgen bliver Charly udsat for et attentat. Han efterlades alvorligt såret med 22 kugler i kroppen. Gangsteren Tony Zacchia er den eneste, der ville turde forsøge at dræbe Charly. Tony har dog begået en alvorlig fejl: Charly lever stadig.

I 1947 stævner forfatterspiren Sal Paradise ud på en odyssé over det amerikanske kontinent. Han tomler fra New York til Denver, hvor han mødes med den karismatiske rebel Dean Moriarty. Dean har gang i flere kvinder på samme tid og er heller ikke bleg for at inddrage Sal i erotikken. På den videre fart mod Mexico suger Sal til sig af jazz, sex og stoffer, men det grænseløse liv har omkostninger.

En sorgramt kantor i en troskrise får sin verden vendt på hovedet, da hans musiklærer fra folkeskolen atter træder ind i hans liv som sin nye voksne Bat Mitzvah-elev. De to forladte sjæle udvikler en særlig forbindelse.