Craig Schwartz er en talentfuld dukkefører, men gennembruddet udebliver. Han er gift med den nærmest manisk arbejdsomme Lotte. Deres ægteskab er blevet rutine; der er ingen gnist, ingen passion. For at skaffe nogle penge får Craig arbejde som arkivar på 7 1/2 etage hos firmaet LesterCorp, hvor han forelsker sig i den smukke Maxine, men hans følelser er bestemt ikke gengældte. En dag taber han ved et uheld et chartek bag et arkivskab, her opdager han en lille dør. Bag den finder han indgangen til en smal, mørk gang, der viser sig at være en portal, der giver adgang til John Malkovichs hjerne.

Historien udspiller sig på Halloween i en by, hvor de, som bryder denne aftens regler, selv er ude om de konsekvenser, det medfører. Filmen omfatter fire sammenflettede historier: En tilsyneladende ganske normal high school-rektor har et hemmeligt liv som seriemorder; en collegestuderende jomfru har muligvis mødt fyren i sit liv; en gruppe teenagere planlægger en led practical joke; en kvinde, der ikke kan udstå Halloween, må forsøge at finde sig i sin mands besættelse af højtiden.

Inspirationen til Decameron er Giovanni Boccaccios (1313-1375) berømte litterære værk, hvor digteren har samlet hundrede folkelige beretninger fyldt med erotik og seksualitet. Af disse har Pier Paolo Pasolini udvalgt et antal historier, hvor han igen er på hjemmebane og satiriserer kirken, mens han giver et billede af mennesket i sin menneskeligste skikkelse. Pasolini har selv en rolle i filmen som den store maler Allievo Di Giotto. Denne kunstner var den første til at male i perspektiv med dybde på samme måde, som det tredimensionelle filmmedies dybde fungerer teknisk. Pasolini spiller med andre ord et historisk kunstnerisk bindeled samtidig med, at hans rollefigur binder filmens skrøner sammen.