Greg og hans gymnasieven Earl har for vane at indspille egne parodiversioner af kendte film. Gregs mor tvinger ham til at tage på sygebesøg hos skolekammeraten Rachel, der netop er blevet diagnosticeret med leukæmi. Trods den akavede start ender Greg og Rachel med at blive perlevenner, og Greg og Earl beslutter at lave en film specielt til Rachel for at opmuntre hende.

'Dope' handler om nørden Malcom, der prøver at overleve i et barsk kvarter i Inglewood, Californien. Området styres af bander og flyder over med stoffer, alt imens Malcom drømmer om at studere på Harvard. Ved et tilfælde bliver Malcolm og hans to venner inviteret til en undergundsfest. Festen bliver starten på en deroute præget af uheldige optrin, kriminalitet og dårlige beslutninger.